Boala țesutului conjunctiv ereditar;

Masaj

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv (displazie tisulară a țesutului conjunctiv - DST) - un grup de forme nosologice care combină tulburări structurale ale proteinelor și sistemelor enzimatice legate de sinteza și metabolizarea colagenului. Aceste boli sunt caracterizate printr-o frecvență înaltă a apariției în practica pediatrică, polinorganismul de leziuni, polimorfismul clinic pronunțat, dificultatea diagnosticării și tratamentului. Termenul "displazie" înseamnă o încălcare a formării de organe și țesuturi în perioadele embrionare și postnatale.

Toate boală ereditară sau congenitală a țesutului conjunctiv poate fi divizat în diferentiat displazie tesut conjunctiv, au un anumit tip de moștenire și tablou clinic (sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos, osteogenezei imperfecta, soiul displazie hondro-) simptomatică conturată și nediferențiată displazia de țesut conjunctiv (NDCTD), inclusiv multe sindroame fără simptome clare.

În timp ce frecvența populației defectelor de țesut conjunctiv monogen este relativ mică, NDST sunt extrem de frecvente, ele nu pot fi determinate genetic, ci se dezvoltă și datorită diferitelor influențe asupra mediului. În plus față de severă, clinic semnificativă, există forme benigne. Elementele celulare ale țesutului conjunctiv sunt fibroblastele și soiurile lor (osteoblaste, condrocite, odontoblaste, keratoblaste), macrofage (histiocite) și celule mastocitare (larobocite). Matricea extracelulară este reprezentată de 3 tipuri de fibre: colagen, reticular și elastic. Țesutul conjunctiv are cinci funcții: biomecanic (suport-cadru), trofic (metabolic), barieră (protecție), plastic (reparativ) și morfogenetic (structural-educativ).

Deoarece țesutul conjunctiv reprezintă aproximativ 50% din greutatea corporală și este prezent în toate organele și sistemele, DST este mai des comun, mai puțin frecvent local, cu afectarea predominantă a oricărui organ și sistem. În cazul bolilor ereditare ale țesutului conjunctiv cauzate de un defect al diferitelor gene, se observă o imagine clinică similară,

modificările structurale datorate pierderii de glicozaminoglicani și oxi-prolină, ca rezultat, țesutul își pierde forța și elasticitatea. Manifestările fenotipice și de organe depind de țesutul care este mai afectat - dens sau friabil. Genele determinate genetic (posibil controlate de o singură genă) se numesc fenici. Toate semnele clinice de DST pot fi împărțite în 3 grupe în funcție de inserția primară a organelor în embriogeneză: anomalii mezo-, ecto-și endodermice. Anomaliile mesodermice (afectarea țesutului conjunctiv dens) se manifestă prin modificări ale scheletului și includ fizicul astenic, dolichostenoza, arachnodactyly, deformarea toracelui, coloanei vertebrale și a craniului, picioarele plate, palatul gotic, hipermobilitatea articulațiilor. Pentru opțiuni cu o leziune primara de tesut loose caracterizate prin modificări ale pielii (subțierea giperelastichnost), hipoplazia musculara si tesutul adipos, patologia organ nervos, cardiovascular (boli de inima, prolapsul, creșterea diametrului vaselor mari) și sistemul respirator, rinichi. Tulburările de țesut conjunctiv însoțesc multe boli cromozomiale și monogene (sindrom Down, sindroame Aarskog-Scott, mucopolizaharidoză, etc.).

DST este o anomalie a structurii țesuturilor, care se manifestă printr-o scădere a conținutului anumitor tipuri de colagen sau o încălcare a raportului lor, ceea ce duce la o scădere a rezistenței țesutului conjunctiv al multor organe și sisteme. Alungirea (inserția), scurtarea (ștergerea) lanțului de colagen și diferitele mutații punctuale determină o legătura încrucișată în molecula de colagen, o scădere a stabilității sale termice, o formare mai lentă, o modificare a modificărilor post-translaționale și o creștere a degradării intracelulare.

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv (displazia țesutului conjunctiv)

Țesutul conjunctiv din organism realizează un număr mare de funcții - susținerea, modelarea, schimbul, reglarea răspunsului imun, și fac parte din aproape toate organele și sistemele. Prin urmare, tulburările ereditare ale structurii și funcției țesutului conjunctiv sunt rareori manifestate ca o tulburare izolată. În cele mai multe cazuri, cauzele acestor tulburări sunt mutații ale genelor care codifică proteinele structurale ale țesutului conjunctiv (colagene, elastine, tenascine, fibriline) sau organismele lor de reglementare. Deficiența structurală sau funcțională a acestor proteine poate duce la afectarea sintezei, structurii, proprietăților elastice, ratei de actualizare și altor proprietăți ale țesutului conjunctiv.

Cum sunt DST?

Simptome comune în bolile ereditare ale țesutului conjunctiv

Gravitatea simptomelor la DST este foarte variabilă, de la elasticitatea minimă pronunțată a pielii și hipermobilitatea articulațiilor până la tulburările grave care pot constitui o amenințare gravă la adresa vieții. Pacienții cu aceste boli sunt observați o perioadă lungă de timp la medicii de diferite specialități, dar departe de toate bolile din grupul DST sunt diagnosticate în timp util. Varietatea și durata tulburărilor reduc semnificativ calitatea vieții pacienților. Stabilirea diagnosticului corect pentru pacienții cu DST vă permite să dezvoltați un program cuprinzător de tratament, reabilitare și prevenire a complicațiilor specifice.

De ce aveți nevoie de consultarea unui genetician?

Este important să rețineți că consilierea genetică medicală este recomandată familiilor în care există sau au fost cazuri de DST.

Combinația dintre caracteristicile aspectului și câteva tulburări cronice poate fi o manifestare a unui singur proces patologic. Un genetician poate detecta prezența unei boli ereditare, poate determina tipul de moștenire, poate evalua riscul pentru descendenți.
Pentru pacienții cu boli din grupul de displazie a țesutului conjunctiv, se poate dezvolta un program individual de observare dinamică, reabilitare și prevenire a posibilelor complicații, ținând cont de caracteristicile clinice și de istoria familială.

Cele mai frecvente boli din grupul bolilor ereditare ale țesutului conjunctiv:

Sindromul Marfan
MASS fenotip
Sindromul Ehlers-Danlos
Sindromul Stickler
Sindromul Lewis-Dietz (Loeys-Dietz)
Sindromul Beals (contracția congenitală arachnodactyly)
Anevrism familial al aortei sau arterelor mari
Terminarea patologică familială a arterelor
Osteogeneza imperfectă
Sindromul Alport
chondrodystrophy
Pseudoxantom elastic (Pseudoxanthoma elasticum)
Sindromul hipermobilității articulare benigne

Boala țesutului conjunctiv ereditar

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Bolile de țesut conjunctiv ereditare sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ cel mai adesea osteogenesis imperfecta, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Clasificarea acestor sindroame se bazează, de obicei, pe rezultatele lui McKusick, care au analizat semnele, simptomele și modificările morfologice la un număr mare de pacienți. Cu toate acestea, clasificarea este complicată de eterogenitatea acestor sindroame. La pacienții, membri ai unor familii, nu există, de exemplu, unul sau mai multe semne cardinale. În alte familii, pacienții cu două sau trei sindroame diferite sunt identificați. Heterogenitatea poate fi găsită și printre membrii aceleiași familii. De exemplu, la unii pacienți din familie, dislocarea articulațiilor, caracteristică sindromului Ehlers-Danlos, este determinată în altele, fragilitatea oaselor tipice osteogenezei imperfecte, iar în al treilea cu același defect genetic, simptomele sunt complet absente. Din cauza acestor dificultăți, clasificarea pe baza datelor clinice, în final, ar trebui să fie înlocuită cu clasificarea bazată pe rezultatele analizei defectelor moleculare in gene specifice.

Organizarea și compoziția chimică a țesutului conjunctiv. Țesutul conjunctiv (sau țesuturile) are o definiție destul de vagă: componentele extracelulare care servesc drept suport și care leagă celulele, organele și țesuturile. Țesuturile conjunctive includ în special oasele, pielea, tendoanele, ligamentele și cartilajul. Acestea includ astfel de vase sanguine și spații sinoviale și fluide. De fapt, țesutul conjunctiv este parte a tuturor organelor și țesuturilor sub formă de membrane și partiții.

Țesuturile conjunctive conțin cantități mari de lichid sub formă de filtrat de sânge, care conține aproape jumătate din albumina din organism. Cele mai multe țesuturi conjunctive sunt umplute sau înconjurate de fibre sau fibre de colagen conțin proteoglicani.

Diferențele în țesutul conjunctiv sunt, într-o oarecare măsură, datorate variației ușoare a mărimii și orientării fibrilelor de colagen. În tendoanele acestea sunt colectate în smocuri groase paralele, în piele sunt mai puțin de ordonare. În oase, fibrilele sunt strict organizate în jurul canalelor Haversiene, iar arhitectura este întărită de hidroxiapatită. Colagenul principal al tendoanelor, pielii și oaselor (colagenul de tip I) constă din două lanțuri de polipeptide, produse de diferite gene structurale. Diferențele dintre țesuturile enumerate sunt în mare măsură legate de exprimarea diferită a genelor structurale de colagen de tip I, adică diferitele cantități de colagen sintetizate, grosimea și lungimea fibrilelor formate și localizarea acestora.

Unele diferențe între țesuturile conjunctive se datorează prezenței produselor genetice specifice țesuturilor sau organelor. Oasele conțin proteine care joacă un rol important în mineralizarea colagenului, aortei - elastinei și proteinei microfibrilare asociate, a mai multor tipuri de colagen și a altor componente. Membrana bazală, care se află sub toate celulele epiteliale și endoteliale, conține colagen de tip IV și alte macromolecule specifice țesuturilor, în timp ce pielea și alte țesuturi conjunctive conțin cantități mici de tipuri speciale de colagen.

Structurile de proteoglicani nu sunt bine înțelese. Aproximativ cinci nuclee de proteine au fost stabilite, iar un tip de mucopolizaharide sau mai multe sunt atașate la fiecare. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor includ sulfat de dermatan și condroitin-4-sulfat, aorta-condroitin-4-sulfat și sulfat dermatan, cartilagiu - condroitin-4-sulfat, condroitin-6-sulfat și sulfat de keratan. Membrana de bază conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv. Sinteza țesutului conjunctiv este autoasamblarea subunităților moleculare cu dimensiuni, forme și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă, subțire, formată din trei lanțuri de polipeptide a, răsucite într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei. Fiecare catenă a constă din secvențe de aminoacizi simple repetate, în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Deoarece fiecare catenă a conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența sa de aminoacizi poate fi desemnată ca (-Gly-X-Y-) zzz, unde X și Y sunt orice aminoacizi cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este glicina (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul steric limitat în care toate cele trei fire ale triplei helix converg. Două a-lanțuri în colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc 1 (1). Al treilea are o secvență de aminoacizi puțin diferită și se numește 2 (1). Unele tipuri de colagen sunt alcătuite din trei lanțuri identice. Acele părți ale lanțurilor a în care în locul lui X există o prolină sau în locul Y-hidroxiprolinei, rigidizează întreaga moleculă de colagen și o ține sub forma unei triple helixuri. Aminoacizii hidrofobi și încărcați în pozițiile X și Y au forma de clustere pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan la altele, formând forme cilindrice caracteristice fiecărui fibril de colagen.

Dacă structura și funcția unei molecule de colagen este destul de simplă, atunci sinteza sa este foarte complexă. Proteina este sintetizată sub forma unui precursor, numit procolagen, a cărui masă este de aproximativ 1,5 ori masa din molecula de colagen. Această diferență se datorează prezenței secvențelor suplimentare de aminoacizi în procollagen, atât la capătul N, cât și la C-terminal. Pentru formarea filamentelor de colagen, este necesară acțiunea unei N-proteinaze specifice, care scindează propeptidele N-terminale și o C-proteinază specifică care scindează propeptidele C-terminale. Pe măsură ce lanțurile pro-a de colagen pe ribozomi sunt asamblate, aceste lanțuri pătrund în cisternele reticulului endoplasmatic brut. "Peptidele semnal" hidrofobe "la capătul N-terminal sunt scindate și încep un număr de reacții post-translaționale suplimentare. Reziduurile de prolină în poziția Y sub acțiunea hidroxilazei specifice, care necesită acid ascorbic, sunt convertite în hidroxiprolină. O altă hidroxilază în prezența acidului ascorbic, de asemenea, hidroxilază resturile de lizină în poziția Y. Nevoia de acid ascorbic pentru acțiunea ambelor hidroxilaze probabil explică de ce rănile nu se vindecă cu scorbut. Multe reziduuri de hidroxilizină suferă modificări ulterioare, glicozilarea galactozei sau galactozei și a glucozei. O oligozaharidă bogată în manoză, îmbină propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie reciproc și se formează legături disulfidice între ele. Atunci când fiecare lanț pro-a conține aproximativ 100 de resturi de hidro-propină, proteina se îndoaie spontan, dobândind conformația triplei helix. Curlată, proteina este transformată în colagen prin acțiunea proteinelor N și C.

Fibrele formate prin auto-asamblarea unei molecule de colagen au o rezistență ridicată la tracțiune și această rezistență este în continuare crescută datorită reacțiilor încrucișate cu formarea legăturilor covalente între lanțurile a moleculelor învecinate. Prima etapă a reticulării este oxidarea grupărilor amino de către enzima lizină oxidază în resturile de lizină și hidroxilizină cu formarea de aldehide; acestea din urmă formează legături covalente puternice între ele.

Fibrele și fibrele de colagen în toate țesuturile, cu excepția țesuturilor osoase, sunt stabile pentru aproape întreaga viață și se dezintegrează numai atunci când se află pe post sau în epuizarea țesuturilor. Cu toate acestea, fibroblastele, celulele sinoviale și alte celule sunt capabile să producă colagenaze care scindează molecula de colagen într-un punct de aproximativ 3/4 din lungimea moleculei de la capătul N-terminal și astfel declanșează distrugerea în continuare a fibrilelor și fibrelor de colagen prin alte proteinaze. Cu toate acestea, în oase, distrugerea și resinteza fibrilelor de colagen are loc continuu, ceea ce reprezintă o condiție necesară pentru remodelarea oaselor. Astfel, asamblarea și conservarea fibrilelor de colagen în țesuturi necesită exprimarea coordonată a unui număr de gene ale căror produse sunt necesare pentru formarea post-translațională a acestor fibrile sau sunt implicate în metabolizarea colagenului.

Asamblarea fibrilelor de colagen de tip I este similară cu asamblarea fibrilelor de colagen de tip II din colagenul cartilajului și de tip III în aorta și pe piele. În formarea colagenelor nefibrilare, cum ar fi tipul IV în membranele bazei, nu există divizarea domeniilor globulare la capetele moleculelor. Persistenți, aceste domenii sunt implicate în auto-asamblarea monomerilor în rețele dense. Fibrele de elastină sunt ambalate în același mod. Cu toate acestea, monomerul elastinic este un lanț polipeptidic unic, fără structură tridimensională clară, fibre elastice amorfe autoformate.

Sinteza proteoglicanilor este similară cu sinteza colagenului prin faptul că începe cu asamblarea unui lanț polipeptidic, numit nucleul proteic. În cisternele reticulului endoplasmatic brut, miezul proteic este modificat prin atașarea resturilor de zaharuri și sulfați, care formează lanțuri laterale mucopolizaharidice mari. După secreția în spațiul extracelular, miezul proteinei cu catenele sale laterale mucopolizaharidice se leagă la proteina de legare și apoi la acidul hialuronic cu lanț lung, formând un proteoglican matur cu o greutate moleculară relativă de câteva milioane.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive. Prima etapă constă în depunerea de țesut osteoid, care constă în principal din colagen de tip I. Mai mult, "mineralizarea țesutului osteoid nu este încă pe deplin înțeleasă; Proteinele specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de zonele specifice ale fibrilelor de colagen și apoi chelaază calciul, începând cu mineralizarea.

Înțelesul bolilor ereditare. Cunoașterea chimiei și a biochimiei țesuturilor conjunctive nu este suficient de completă, dar ne permite totuși să înțelegem unele dintre caracteristicile clinice ale bolilor ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este clar de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen de tip I. Specificitatea țesutului sau organului bolii poate fi explicată în două moduri. Unul dintre mecanisme poate fi faptul că boala este cauzată de o mutație a unei gene exprimate numai în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, la pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV, există mutații ale genelor procolagene de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturi bogate în colagen de tip III. A doua cauză a specificității țesuturilor bolilor este mai subtilă. Diferite părți ale moleculelor de colagen exercită diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim despre colagenul de tip I, atunci este necesară scindarea propeptidei N-terminale pentru asamblarea fibrilelor de colagen și a fibrelor mari în mănunchiuri și tendoane. În cazul scindării incomplete a propeptidelor N, proteina formează fibrile subțiri. În consecință, pacienții cu astfel de mutații ale genelor procolagene de tip I care interferează cu eliminarea eficientă a propeptidelor N trebuie să sufere în principal din dislocarea articulațiilor femurale și a altor articulații mari. Acestea au rareori fracturi, deoarece formarea fibrilelor groase de colagen de tip I pare să fie mai puțin importantă pentru funcția osoasă normală decât pentru funcționarea normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor părți ale moleculei procollagen de tip I, patologia osoasă poate să prevaleze.

Date moderne privind chimia matricei ne permit să înțelegem cauzele eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genetice. Exprimarea unei gene de proteină sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimatice implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de exprimarea genelor din alte componente ale aceleiași matrici. În acest sens, efectul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei astfel de structuri complexe, cum ar fi un os sau un vas de sânge mare, depinde de diferențele din "fundalul genetic" al diferitelor persoane, și anume diferențele în exprimarea unei familii mari de alte gene ale căror produse afectează aceleași structură. Manifestările clinice ale bolii trebuie să depindă de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi efort fizic, leziuni, nutriție și anomalii hormonale. În consecință, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare. Pentru a identifica defectele moleculare la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv, sunt necesare eforturi mari. Unul dintre motivele acestui fapt este că la doi pacienți independenți, chiar și cu simptome clinice identice, defectele moleculare sunt diferite. Al doilea motiv este redus la faptul că proteinele și proteoglicanii țesutului conjunctiv sunt molecule mari care sunt greu de tradus în soluție și se obțin în formă pură. În plus, la pacienții cu defect, sinteza determină sinteza unei proteine anormale, descompunând rapid. Prin urmare, atunci când analizăm țesuturile, este dificil să se stabilească care produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componentelor matricei. În cazul procollagenului de tip I, gena pro-al (1) -aină constă din 18 000 de perechi de baze și gena pro-a2 (1) de la 38 000 perechi. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, majoritatea fiind similare în structură. Cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant disponibile, determinarea localizării mutației uneia sau mai multor baze este o sarcină de dificultate incredibilă. Cu toate acestea, este posibil ca noi metode să depășească majoritatea acestor probleme.

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv (displazia țesutului conjunctiv, DST) reprezintă un grup de forme nosologice care combină implicarea în patogeneza sistemelor enzimatice și a proteinelor structurale ale țesutului conjunctiv, legate în primul rând de sinteza și metabolizarea colagenului.

Toate boală ereditară sau congenitală a țesutului conjunctiv poate fi divizat în diferentiat displazie tesut conjunctiv, au un anumit tip de moștenire și simptome clinice manifeste conturate (sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos, Alport (a se vedea. Capitolul 15), osteogeneza imperfecta, soiul displazie hondro-) și nediferențiate (NDCT), care include multe opțiuni fără simptome clar definite. Termenul "displazie" înseamnă o încălcare a formării de organe și țesuturi în perioadele embrionare și postnatale. Deoarece țesutul conjunctiv este de aproximativ 50% din greutatea corporală, DST este adesea mai frecventă, mai puțin frecvent locală, cu afectarea predominantă a oricărui organ și sistem.

In bolile țesutului conjunctiv ereditare cauzate de un defect de gene diferite, există o simptome clinice similare, există modificări structurale care rezultă din pierderea glikoza- minoglikanov și hidroxiprolină, rezultând în conținutul de acid hialuronic în țesutul conjunctiv este redus, acesta își pierde rezistența și elasticitatea. Manifestările fenotypice și ale organelor depind de țesutul care este mai afectat - dens sau slab.

Leziunea unui țesut conjunctiv dens și format se manifestă cu trăsături ale structurii scheletului și include fizic astenic, disheostomie, arachnodactyly, deformare a pieptului și coloanei vertebrale și picioare plate. Variantele cu afectare predominantă a țesutului liber se caracterizează prin modificări ale pielii (subțiere, hiperelasticitate), reducerea masei musculare, patologia organelor de vedere, sistemul nervos, cardiovascular și respirator, rinichii, repararea defectuoasă a țesuturilor.

Tratamentul etiologic, de regulă, nu este dezvoltat. Principiile terapiei sunt similare și vizează îmbunătățirea proceselor metabolice în țesutul conjunctiv.

Boala țesutului conjunctiv ereditar. Boala Marfan, mucopolizaharidoză, genotip.

Displazia ereditară a țesutului conjunctiv este un grup eterogen de boli monogene cauzate de prezența mutațiilor în genele proteinelor matricei extracelulare sau enzimele biosintezei lor, precum și în genele implicate în reglarea morfogenezei țesutului conjunctiv. Multe dintre aceste boli sunt moștenite într-o manieră autosomală dominantă. Majoritatea acestora se caracterizează prin pleiotropism pronunțat, adică implicarea mai multor sisteme, țesuturi sau organe în procesul patologic.

Boala lui Marfan. Aceasta este o boală ereditară care se caracterizează prin afectarea țesutului conjunctiv. În această boală, anomaliile de dezvoltare afectează sistemul musculoscheletal, organele de vedere, sistemele pulmonare și cardiovasculare. Riscul de a complica această boală depinde de cât de grave sunt anomaliile. Principalul pericol este ruptura bruscă a aortei, care poate duce rapid la moarte. Ruptura aortică este mai probabilă în timpul exercițiilor active.

Cauza dezvoltării sindromului Marfan este o modificare a genei responsabile de țesutul conjunctiv. Gena defectă la diferiți pacienți se manifestă în moduri diferite și în grade diferite. O mutație genetică poate apărea din următoarele motive:

moștenește boala de la părinte;

poate să apară mutații în timpul fertilizării ouălor;

este posibilă deformarea genei spontane (aproximativ 25% din cazuri);

o creștere a vârstei viitorului tată (peste 35 de ani) crește probabilitatea de a avea un copil cu sindromul Marfan.

Manifestările clinice ale sindromului Marfan sunt variate. Simptomele pot fi ușoare sau chiar dezactivatoare. Simptomele apar în principal cu vârsta persoanei. Semnele sindromului Marfan sunt după cum urmează.

1. Scheletul. Cele mai proeminente simptome pentru diagnosticul sindromului Marfan sunt tulburările în dezvoltarea sistemului musculo-scheletic. O persoană este înaltă (forma alungită a oaselor corpului, picioarele și brațele, degetele, poate fi disproporționat de lungă) și subțire. O persoană are de obicei o față îngustă. Modificări ale sternului - pieptul poate să iasă sau să aibă o formă zigzagă. S-ar putea să existe și scolioză și picioare plate.

2. Ochii. În cele mai multe cazuri, lentilele ochiului sunt deplasate. Decompensarea poate fi atât minimă, cât și pronunțată. Ca o complicație - posibila detașare a retinei. Un număr foarte mare de pacienți sunt miopi.

3. Sistemul cardiovascular. Dacă există un defect în țesutul conjunctiv, peretele aortei este slăbit și se poate întinde, ceea ce poate duce la anevrism (proeminență în peretele vasului sanguin). Uneori apare disecția aortică și apoi scurgeri de sânge între straturile peretelui. De asemenea, în cazul sindromului Marfan, pot apărea defecte ale valvei cardiace. Aortic (situat la ieșirea inimii în aorta) și mitral (între atriul stâng și ventriculul stâng) supapele pot scurge sânge, este posibilă deflectarea supapelor înapoi.

4. Sistemul nervos central. În sindromul Marfan, dura mater este slăbit și desprins. Dura mater în sine este o membrană care înconjoară creierul și măduva spinării, este reprezentată de țesutul conjunctiv. Acest proces de slăbire a dura mater se numește ectazie durală. Astfel de tulburări ale sistemului nervos pot duce nu numai la disconfort, ci și la dureri abdominale sau dureri la nivelul picioarelor.

5. Pielea. Practic, pacienții își întind pielea fără a crește greutatea corporală. Acest semn poate apărea la orice vârstă. Există riscul unei herni inghinale sau abdominale.

6. Sistemul pulmonar. La pacienții cu sindrom Marfan, pneumotoraxul spontan este posibil - când ruptura chisturilor umplută cu lichid în plămâni.

Tratamentul, în principal simptomatic, vizează ameliorarea manifestărilor bolii. Este imposibil să se vindece boala, astfel încât pacienții să fie ușurați de simptomele acesteia. Cu defecte semnificative ale coloanei vertebrale, picioarelor și pieptului, se efectuează o serie de operații complexe pas cu pas.

Prognosticul bolii este asociat cu severitatea tulburărilor cardiovasculare. Trebuie adăugat că formarea insuficienței aortice poate să apară la pacienții cu vârste mai mari de 50-80 de ani. Uneori se formează endocardită bacteriană subacută.

Mucopolizaharidozelor sunt afecțiuni ereditare ale țesutului conjunctiv, care se bazează pe modificări ale schimbului de mucopolizaharide acide (glicozaminoglicani acide). Clinic caracterizat printr-o leziune combinată a sistemului musculo-scheletal, organelor interne, ochilor și sistemului nervos. ALOCAȚI 8 TIPURI. Mucopolizaharidoza de tip I-H. Semnele bolii apar deja în primul an de viață, iar la 1-2 ani toate manifestările clinice sunt destul de pronunțate. Există scaphocephaly, caracteristici dure, respirație zgomotoasă din gură, datorită adenoidelor și malformațiilor feței și nasului. Treptat progrese, ofilirea malformații formate și deformări ale scheletului: un gât scurt, coaste mai mici ies în afară observat cifoză a coloanei vertebrale toracice și lombare, omoplati set de mare perie, larg, V degetul scurt, curbat. Contracțiile de flexie se dezvoltă treptat, mai întâi la nivelul articulațiilor umărului și cotului, mai târziu a articulațiilor membrelor inferioare, în urma cărora pacienții merg pe picioarele lor îndoite pe vârfuri. Datorită slăbiciunii peretelui abdominal și a hepatosplenomegaliei semnificative, abdomenul este mărit. Înfrângerea țesutului conjunctiv se manifestă prin hernie ombilicală și inghinală, hidrocele, modificări ale inimii. Modificări ale ochiului sunt evidențiate: opacitatea corneei de severitate variabilă, adesea o creștere a dimensiunii corneei, glaucomul congenital. Pierderea auzului observată. Caracterizată de dezvoltarea excesivă a părului vellus. Odată cu vârsta, întârzierea mentală crește până la stat. seamănă cu idiotă amarotică juvenilă Mucopolizaharidoză tip II (sindrom Gunter). Simptomele clinice apar mai târziu decât în cazul sindromului Gurler și mai puțin pronunțate. Băieții sunt bolnavi mai des. Caracterizat prin trăsături caracteristice grosiere, scaphocefalie, respirație zgomotoasă, voce slabă, răceală frecventă. Cifoza nu se dezvoltă; în 3-4 ani, există o lipsă de coordonare a mișcărilor - mersul devine stângace, copiii cad adesea în jos în timp ce se plimbau, schimbările de comportament. Există, de asemenea, pierderi progresive ale auzului, leziuni nodulare ale pielii din spate, osteoartrită și hepatosplenomegalie minore. La o vârstă mai înaintată, se observă o ușoară înfundare a corneei. Mucopolizaharidoza tip 3. După naștere timp de 3-5 ani, copilul se dezvoltă în mod normal, dar în unele cazuri există un mers ciudat, dificultate la înghițire. Primele simptome ale bolii sub formă de tulburări de somn apar la copiii cu vârste mai mari de 3 ani. Apatia se dezvoltă treptat, interesează scăderea jucăriilor, întârzierea psihomotorie, tulburările de vorbire, trăsăturile faciale devin nepoliticoase. Incontinența urinei și a fecalelor apar, copiii încetă să recunoască alții. Există, de asemenea, o întârziere a creșterii, contracția articulațiilor. IV. Copiii se nasc fără semne de boală. Primele simptome apar la vârsta de 1-3 ani, iar la 7-8 ani clinica este deja pe deplin exprimată. A existat o întârziere accentuată de creștere, o cifră disproporționată, caracteristicile faciale grosolane, deformare toracică, cifoze sau scoliozei toracice și lombare.Voznikayut contractura în cot, umăr, articulațiilor genunchiului, marcate valgus a membrelor inferioare.. Forța musculară redusă. Pielea este îngroșată, elasticitatea este redusă. Deseori sa arătat o hernie ombilicală și inghinală, divergența musculaturii rectus abdominis. Deseori, există o scădere a auzului, procese distrofice în cornee. Aproape toți pacienții care trăiesc până la vârsta de 20 ani dezvoltă surditate. Inteligența nu este redusă Mucopolizaharidoza de tip 6. Primele simptome apar la copii cu vârsta peste 2 ani. Caracterizată de un decalaj în creștere, trăsături grosiere, dimensiuni reduse ale maxilarului superior, gât scurt, clavicule scurte. Acolo au contracturi flexie ale articulațiilor membrelor superioare, cu contracții de vârstă apar în articulațiile membrelor inferioare rupte.Diagnoz pe baza manifestărilor clinice, a datelor de examinare radiografice, determinând excreția glicozaminoglicanilor studia activitatea enzimelor specifice celulelor de cultură (fibroblaste de piele si leucocite) si lichidul amniotic. Tratamentul simptomatic. În acest caz, pacienții observate diverși specialiști - chirurgi (hernie), ortopedie (corectare ortopedice tulburări ale aparatului locomotor), pediatri (în legătură cu infecții frecvente acute virale respiratorii, insuficiență cardiovasculară), otorinolaringologie (în legătură cu o afectare a auzului, cronică otita si sinuzita), oftalmologi, neurochirurgi si neuropatologi Utilizarea in tratamentul medicamentelor hormonale (corticotropina, glucocorticoizi, tiroidina), vitamina A, transfuzii de sange plasmatice, SIC dextran-70 conduce doar la o uluchsheniyu.Prognoz temporară a tuturor formelor nefavorabile, deoarece modificările în schelet, disfuncția diferitelor organe și sisteme crește odată cu vârsta.

84. Sindroamele de moștenire (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Sindromul Rett -

Boala degenerativă progresivă a SNC, probabil de origine genetică, apare în principal la fete

Simptomele sindromului Rett:

În perioadele ante și perinatale, în prima jumătate a vieții, dezvoltarea este evaluată ca fiind normală. Cu toate acestea, în multe cazuri, hipotensiunea congenitală, o ușoară întârziere în formarea deprinderilor motorii de bază sunt observate. Debutul bolii de la 4 luni. la 2,5 ani, dar cel mai adesea apare la vârsta de 6 luni. până la 1,5 ani. Descriind procesul psihopatologic în sindromul Rett, unii autori vorbesc despre "demență", alții despre inegalitatea tulburărilor psihice.

În cursul bolii, se disting patru etape:

Etapa I (vârsta copilului 6-12 luni): slăbiciune a tonusului muscular, creștere lentă a lungimii mâinilor, picioare, circumferința capului.

Etapa a II-a (vârsta de 12-24 luni): ataxia trunchiului și a mersului, mișcări ale mâinilor, mișcări ale mâinilor, mișcări neobișnuite.

Etapa III: pierderea abilităților dobândite anterior, abilitatea de a juca, comunicarea (inclusiv vizuale).

Etapa IV: dezintegrarea discursului, apariția de ecolalii (inclusiv retardirovannyh), folosirea incorectă a pronumelor.

Prima etapă este stagnarea. Include încetinirea dezvoltării psihomotorii a copilului, încetinirea creșterii capului, pierderea interesului pentru jocuri, hipotensiunea musculară difuză.

A doua etapă - regresia dezvoltării neuropsihice - este însoțită de anxietate, "strigăt inconsolabil", tulburări de somn. În câteva săptămâni, copilul își pierde abilitățile dobândite anterior, oprește să vorbească. Ceea ce este adesea interpretat eronat ca fiind autism. Mișcările stereotipice apar - "spălarea mâinilor", strângerea lor, stoarcerea, sugerea și mușcarea mâinilor, atingerea lor pe piept și față, ataxie și apraxie. Balanța atunci când mersul pe jos este pierdut, abilitatea de a merge este pierdut. Mai mult de jumătate dintre copii au respirație anormală sub formă de apnee de până la 1-2 minute, alternând cu perioade de hiperventilație. Tulburările respiratorii sunt observate în timpul starea de veghe și absente în timpul somnului. 50-80% dintre fetele cu sindrom Rett au diferite tipuri de convulsii epileptice care sunt dificil de tratat cu anticonvulsivante. Cel mai adesea acestea sunt convulsii tonico-clonice generalizate, convulsii parțiale complexe și simple, atacuri de tip picătură.

După faza de regresie, etapa a treia începe - pseudo-staționară, acoperind o perioadă lungă de vârstă preșcolară și timpuriu școlar. Starea copiilor este relativ stabilă. În prim plan sunt întârzieri mintale profunde, crize convulsive, tulburări extrapiramidale ale distoniei musculare, ataxie și hiperkineză. Atacurile de anxietate nu sunt marcate.

La sfârșitul primei decade a vieții începe etapa a patra - progresia tulburărilor motorii. Pacienții se imobilizează, cresc spasticitatea, atrofia musculară, deformările secundare - scolioza, tulburările vasomotorii apar predominant în membrele inferioare. Caracterizată prin întârzierea creșterii fără întârziere la pubertate. Există o tendință de a dezvolta cașexia. Convulsiile convulsive sunt rare. La pacienții cu sindrom Rett, pe fondul dezintegrării totale a tuturor sferelor de activitate, comunicarea emoțională și afecțiunea sunt cele mai lungi, corespunzătoare nivelului dezvoltării lor mentale. Tratamentul sindromului Rett: Mai simptomatic. Medicamentul ales este bromocriptina sau perlodelul. În prezența crizelor convulsive, se recomandă administrarea de anticonvulsivante. Terapia familială este adecvată. Este necesară o abordare educațională largă pentru a contribui la dezvoltarea abilităților de adaptare.

Sindromul Martin-Bell este o boală ereditară.

Dezvoltarea sindromului este asociată cu extinderea singurelor trinucleotide (CHF) în cromozomul X și conduce la o expresie insuficientă a proteinei FMR1, care este necesară pentru dezvoltarea normală a sistemului nervos.

Sindromul cromozomului X fragil se dezvoltă ca urmare a mutației genei FMR1 în cromozomul X. Mutatia in aceasta gena are loc in aproximativ unu din 2000 de barbati si intr-unul din 259 de femei. Prevalența bolii în sine este de aproximativ 1 din 4000 de bărbați și 6000 de femei [2]. Extinderea codonilor CHF repetitivi duce la hipermetilarea ADN în promotorul genei FMR1 și, ca rezultat, la terminarea reală a expresiei sale. este motivul pentru formarea site-ului de fragilitate a cromozomului X. Pentru această trăsătură citogenetică, sindromul Martin - Bell a primit al doilea nume - sindromul fragil X. Mutația genei FMR1 conduce la suprimarea transcrierii proteinei FMR1. La persoanele sănătoase, se consideră că FMR1 reglementează o populație semnificativă de ARNm: FMR1 joacă un rol important în învățare și memorie și participă, de asemenea, la dezvoltarea axonilor, formarea sinapselor și apariția și dezvoltarea conexiunilor neuronale. Moștenire Sindromul cromozomului X fragil este o boală dominantă legată de sex, cu penetrare redusă. Bărbații au un cromozom X, respectiv, dacă conține o alelă mutantă, purtătorul dezvoltă o boală. Femeile poartă două cromozomi X, astfel încât șansa lor de a obține o alelă normală este dublată. O femeie cu o genă mutantă FMR1 poate avea simptome ale bolii sau să fie sănătoasă. În ciuda faptului că cel de-al doilea cromozom X poate servi ca o copie de siguranță, doar un singur cromozom X este activ în fiecare celulă individuală, datorită inactivării X. Un om cu cromozom X fragil nu îl poate transfera niciunuia dintre fiii ei, numai la toate fiicele. O femeie cu un cromozom mutant are aceeași șansă să o transmită atât fetelor, cât și fiilor, cu o șansă de 50%. Moștenirea sindromului cromozomului X fragil crește, de obicei, cu fiecare generație nouă, acest fenomen se numește paradoxul Sherman. Patogenie Această boală aparține bolilor de expansiune (expansiunea este o creștere accentuată a numărului de copii ale secțiunilor repetate ale moleculei ADN (repetate) la indivizi în generațiile ulterioare ale genealogiei). Fenomenul de extindere a numărului de repetări de trinucleotide (CHF) a fost descoperit pentru prima oară în timpul studiului genetic al acestui sindrom. Anterior, diagnosticul lui Martin Bell a fost bazat pe datele clinice și genealogice și pe rezultatele studiilor citogenetice ale celulelor pacientului cultivate pe un mediu special cu deficit de acid folic. În cazul detectării defecțiunilor cromozomului X în locusul Xq27.3, diagnosticul sindromului este fără îndoială. Imaginea clinică Copiii se nasc cu o greutate corporală mare - de la 3,5 la 4 kg. Primul semn care face boala suspicios este macroorhismul în absența patologiei endocrine. Există, de asemenea, anumite semne fenotipice: un cap mare cu o frunte înaltă și largă, o față lungă, cu o bărbie mărită, o parte mijlocie a feței puțin aplatizată, un vârf plictisitor, usor curbat, curbat al nasului. Urechile sunt mari, uneori înfundate, scăzute. Mâinile și picioarele sunt largi, falangele distal ale degetelor sunt de asemenea largi, articulațiile au mobilitate sporită. Pielea este adesea hiperelastică. Adesea există irisuri de culoare deschisă, păr blond. Toate semnele nu apar neapărat - pot fi una sau mai multe. Simptomele neurologice nu sunt specifice, sunt definite ca la toți copiii cu retard mintal. Se observă o hipotonie musculară, o discoordonare a mișcărilor. De asemenea, pot apărea tulburări oculomotorii, piramide și extrapiramidale. Principalul simptom al sindromului este hipoplazia intelectuală și discursul special. Astfel de pacienți vorbesc repede, în mod confuz, există o pronunțată echolalia și perseverență (vorbire mormăită). Pot exista, de asemenea, tulburări comportamentale sub formă de agresivitate, dezinhibare motorie. Fiind unul dintre trăsăturile frecvente de psihopatologie, s-au observat simptome asemănătoare schizofreniei, cum ar fi săriturile, mîngîierea mâinilor, răsucirea în jurul axei, ruperea mâinilor, alergarea în manezhny, grimase variate, strigătele monotone. fragile cromozomi X sunt diagnosticați prin determinarea numărului de repetări TFH și a stării lor de metilare utilizând restricționarea endonucleazei și blotarea sudică. Nu există nicio speranță pentru sindromul fragil de cromozom X, dar se speră că cercetarea în continuare a cauzelor bolii va oferi noi opțiuni de tratament. În prezent, simptomele pot fi atenuate prin terapia cognitiv-comportamentală, formarea specifică, medicația și, dacă este necesar, tratamentul anomaliilor fizice. Persoanele care au cazuri de sindrom cromozomic X fragil în familie ar trebui să primească consiliere genetică la planificarea sarcinii. Deoarece experimentul a detectat fragilitatea într-un mediu sărac în folați, sa propus tratarea acestor copii cu acid folic Efectul tratamentului la copii este mai pronunțat decât în adulți: agresiunea dispare, atenția crește, motilitatea și vorbirea se îmbunătățește. De asemenea, încearcă să îi trateze pe acești pacienți cu psihostimulante.

Sindromul Carnegie este o boală ereditară manifestată prin retard mintal și anomalii multiple de dezvoltare. Incidența bolii este de aproximativ 1 la 10.000 [1] Microcefalie (reducerea mărimii craniului cu mai mult de 10% din norma de vârstă), Brachycephaly (scurtarea craniului în direcția sagitală, rezultând o dimensiune transversală a capului și reducerea longitudinală); genele lungi curbate; de urechi deformate; nasul mic, nările deschise, atrezia joan; buza superioară subțire; Microgenia; inalta palatina sau palatul cleft; dureri de cap, miopie, strabism, astigmatism, atrofie nervoasă optică, colobomul nervului optic; mâinile și picioarele mici, absența sau subdezvoltarea semnificativă a extremităților proximale, rezultând mâinile și picioarele par a fi atașate direct corpului, reducând numărul de degete; (5) La toți pacienții, există un decalaj în creștere, o stare mentală profundă Talosto; infecțiile respiratorii recurente sunt tipice. Există două variante ale sindromului: prima (clasică) cu hipoplazie prenatală severă, o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică și intelectuală, defecte de dezvoltare brute; a doua - cu anomalii faciale și mici scheletice similare, dar cu întârziere psihomotorie la limită și absența defectelor de dezvoltare brute

Sindromul Prederder - Villi este o boală ereditară rară cauzată de absența unei copii paterne a cromozomului 15q11-13. În această regiune a cromozomului 15, există gene care sunt reglementate prin amprentare genomică. Majoritatea cazurilor sunt sporadice, pentru cazurile familiale rare descrise, moștenirea non-mendeliană este caracteristică. Frecvența apariției este de 1: 12000-15000 copii născuți vii.

Caracteristicile nașterii: mobilitate scăzută a fătului;

adesea - poziția greșită a fătului;

sold displazie

obezitate; înclinația spre supraalimentare (cel mai adesea manifestată până în al doilea an);

scăderea tonusului muscular (hipotonie); coordonarea redusă a mișcărilor;

mîini și picioare mici, statură scurtă;

scolioza (curbura coloanei vertebrale);

reduce densitatea osoasă;

saliva groasă; dinți răi;

funcția redusă a glandelor sexuale (hipogonadism); ca rezultat, de regulă, infertilitatea;

vorbire întârziată, retard mental; lag în stăpânirea abilităților motorii generale și fine.

ulterior pubertate.

Semnele externe: la adulți se exprimă nasul; fruntea înaltă și îngustă; ochii sunt de obicei în formă de migdale; buzele sunt înguste.

De regulă, nu mai mult de cinci dintre simptomele de mai sus apar la pacienți.

Sindromul Angelman Indicele Angelman (SA) este o boală neurogenetică caracterizată prin retardare intelectuală și fizică, tulburări de somn, convulsii, convulsii, mișcări ascuțite (în special aplauze), râsete frecvente sau zâmbet și, de regulă, SA este un exemplu clasic de imprimare genomică, deoarece apare de obicei ca rezultat al ștergerii sau inactivării genelor pe o copie a cromozomului 15 moștenit de la mamă, în timp ce activitatea părinților O copie (a cărei secvență poate fi normală) nu afectează funcționarea corpului.

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Darwin J. Prokop

Bolile de țesut conjunctiv ereditare sunt printre cele mai frecvente sindroame genetice. Acestea includ, cel mai adesea, osteogeneza imperfectă, sindroamele Ehlers-Danlos și Marfan.

Clasificarea acestor sindroame se bazează, de obicei, pe rezultatele lui McKusick, care au analizat semnele, simptomele și modificările morfologice la un număr mare de pacienți.

Cu toate acestea, clasificarea este complicată de eterogenitatea acestor sindroame. La pacienții, membri ai unor familii, nu există, de exemplu, unul sau mai multe semne cardinale. În alte familii, pacienții cu două sau trei sindroame diferite sunt identificați. Heterogenitatea poate fi găsită și printre membrii aceleiași familii. De exemplu, la unii pacienți din familie, dislocarea articulațiilor, caracteristică sindromului Ehlers-Danlos, este determinată în altele, fragilitatea oaselor tipice osteogenezei imperfecte, iar în cea de-a treia cu același defect genic, nu există simptome. Din cauza acestor dificultăți, clasificarea pe baza datelor clinice, în final, ar trebui să fie înlocuită cu clasificarea bazată pe rezultatele analizei defectelor moleculare in gene specifice.

Tabelul 319-1. Compoziția țesutului conjunctiv în diferite organe

Structurile de proteoglicani nu sunt bine înțelese. Aproximativ cinci nuclee de proteine au fost stabilite, iar un tip de mucopolizaharide sau mai multe sunt atașate la fiecare. Principalele mucopolizaharide ale pielii și tendoanelor includ sulfat de dermatan și condroitin-4-sulfat, aorta-condroitin-4-sulfat și dermatan-sulfat, cartilagiu - condroitin-4-sulfat, condroitin-6-sulfat și sulfat de keratan. Membrana de bază conține sulfat de heparan.

Biosinteza țesutului conjunctiv. Sinteza țesutului conjunctiv este autoasamblarea subunităților moleculare cu dimensiuni, forme și proprietăți de suprafață. Molecula de colagen este o tijă lungă, subțire, formată din trei lanțuri de polipeptide a răsucite într-o structură rigidă, asemănătoare frânghiei (Figura 319-1). Fiecare catenă β constă din secvențe simple de aminoacizi repetitive în care fiecare al treilea reziduu este reprezentat de glicină (Gly). Deoarece fiecare A-lanț conține aproximativ 1000 de resturi de aminoacizi, secvența de aminoacizi poate fi desemnată ca (-Gly-X-Y-) zzz, unde X și Y sunt orice aminoacizi cu excepția glicinei. Faptul că fiecare al treilea reziduu este glicina (cel mai mic aminoacid) este foarte important, deoarece trebuie să intre în spațiul steric limitat în care toate cele trei fire ale triplei helix converg. Cele două a-lanțuri din colagenul de tip I sunt aceleași și se numesc? 1 (1). Cea de-a treia are o secvență de aminoacizi puțin diferită și se numește a2 (1). Unele tipuri de colagen constau din trei identice? Acele porțiuni ale lanțurilor? În care în locul lui X este prolină sau în locul Y-hidroxiprolinei, rigidizează întreaga moleculă de colagen și o ține sub forma unei triple helix. Aminoacizii hidrofobi și încărcați în pozițiile X și Y au forma de clustere pe suprafața moleculei și determină modul în care o moleculă de colagen se leagă spontan la altele, formând forme cilindrice caracteristice fiecărui fibril de colagen (vezi Figura 319-1).

Fig. 319-1. Reprezentarea schematică a sintezei fibrilelor de colagen de tip I într-o fibroblaste.

Stadiile intracelulare ale ansamblului moleculei procollagen (a): hidroxilarea și glicozilarea lanțurilor pro-a începe la scurt timp după ce capătul lor N-penetrează reticulul endoplasmatic brut în cisterne și continuă după ce c-propeptidele celor trei lanțuri se reunesc și se formează legături disulfidice între ele. Scindarea procolagenului cu formarea colagenului, auto-asamblarea moleculelor de colagen în fire liber adiacente și reticularea lor în fibrile (b): scindarea propeptidei poate apărea în cripte fibroblaste sau la o anumită distanță de celulă (reprodusă cu permisiunea Prockop și Kivinkko).

Dacă structura și funcția unei molecule de colagen sunt destul de simple, atunci sinteza sa este foarte complexă (vezi fig.319-1). Proteina este sintetizată sub forma unui precursor, numit procolagen, a cărui masă este de aproximativ 1,5 ori masa din molecula de colagen. Această diferență se datorează prezenței în procolagen a secvențelor suplimentare de aminoacizi atât la capătul N- cât și la C-terminal. Pentru formarea filamentelor de colagen, este necesară acțiunea unei N-proteinaze specifice, care scindează propeptidele N-terminale și o C-proteinază specifică care scindează propeptidele C-terminale. Ca asamblare a lanțurilor pro-a de colagen pe ribozomi, aceste lanțuri penetrează în cisternele reticulului endoplasmatic brut. "Peptidele semnal" hidrofobe "la capătul N-terminal sunt scindate și încep un număr de reacții post-translaționale suplimentare. Reziduurile de prolină în poziția Y sub acțiunea hidroxilazei specifice, care necesită acid ascorbic, sunt convertite în hidroxiprolină. O altă hidroxilază în prezența acidului ascorbic, de asemenea, hidroxilază reziduurile de lizină în poziția Y. Nevoia de acid ascorbic pentru acțiunea ambelor hidroxilaze probabil explică de ce rănile nu se vindecă cu scorbut (vezi capitolul 76). Multe reziduuri de hidroxilizină suferă modificări ulterioare, glicozilarea galactozei sau galactozei și a glucozei. O oligozaharidă bogată în manoză, îmbină propeptidele C-terminale ale fiecărui lanț. Propeptidele C-terminale se apropie reciproc și se formează legături disulfidice între ele. Atunci când fiecare pro-a-lanț are aproximativ 100 de resturi de hidro-propină, proteina se îndoaie spontan, obținând conformația unei triple helix. Curbat, proteina sub acțiunea proteinelor N și C se transformă în colagen.

Fibrele formate prin auto-asamblarea moleculei de colagen au o rezistență ridicată la tracțiune și această rezistență este în continuare crescută datorită reacțiilor încrucișate cu formarea legăturilor covalente între lanțurile a moleculelor învecinate. Prima etapă a reticulării este oxidarea grupărilor amino de către enzima lizină oxidază în resturile de lizină și hidroxilizină cu formarea de aldehide; acestea din urmă formează legături covalente puternice între ele.

Construcția osului urmează aceleași principii ca și asamblarea altor țesuturi conjunctive (vezi și capitolul 335). Prima etapă constă în depunerea de țesut osteoid, care constă în principal din colagen de tip I (vezi fig.319-1). Mai mult, "mineralizarea țesutului osteoid nu este încă pe deplin înțeleasă; Proteinele specifice, cum ar fi osteonectina, se leagă de zonele specifice ale fibrilelor de colagen și apoi chelaază calciul, începând cu mineralizarea.

Înțelesul bolilor ereditare. Cunoașterea chimiei și a biochimiei țesuturilor conjunctive nu este suficient de completă, dar ne permite totuși să înțelegem unele dintre caracteristicile clinice ale bolilor ereditare ale acestor țesuturi. De exemplu, este clar de ce multe dintre aceste boli au manifestări sistemice. Deoarece tot colagenul de tip I este sintetizat pe aceleași două gene structurale, orice mutație a acestor gene trebuie exprimată în toate țesuturile care conțin colagen de tip I. Specificitatea țesutului sau organului bolii poate fi explicată în două moduri. Unul dintre mecanisme poate fi faptul că boala este cauzată de o mutație a unei gene exprimate numai în unul sau două țesuturi conjunctive. De exemplu, la pacienții cu sindromul Ehlers-Danlos de tip IV, există mutații ale genelor procolagene de tip III, iar manifestările sale sunt limitate la modificări ale pielii, aortei și intestinelor, adică țesuturi bogate în colagen de tip III. A doua cauză a specificității țesuturilor bolilor este mai subtilă. Diferite părți ale moleculelor de colagen exercită diferite funcții biologice. Deci, dacă vorbim despre colagenul de tip I, îndepărtarea propeptidelor N-terminale este necesară pentru asamblarea fibrilelor de colagen și a fibrelor mari în mănunchiuri și tendoane. În cazul scindării incomplete a propeptidelor N, proteina formează fibrile subțiri. În consecință, pacienții cu astfel de mutații ale genelor procolagene de tip I, care interferează cu eliminarea eficientă a propeptidelor N, ar trebui să sufere în principal dislocarea articulațiilor femurale și a altor articulații mari. Acestea au rareori fracturi, deoarece formarea fibrilelor groase de colagen de tip I pare să fie mai puțin importantă pentru funcția osoasă normală decât pentru funcționarea normală a ligamentelor articulare. Dimpotrivă, la pacienții cu mutații care afectează structura altor părți ale moleculei procollagen de tip I, patologia osoasă poate să prevaleze.

Date moderne privind chimia matricei ne permit să înțelegem cauzele eterogenității simptomelor la pacienții cu aceleași defecte genetice. Exprimarea unei gene de proteină sau proteoglican depinde de expresia coordonată a genelor enzimatice implicate în modificarea post-translațională a acestor compuși, precum și de exprimarea genelor din alte componente ale aceleiași matrici. În acest sens, impactul final al acestei mutații asupra proprietăților funcționale ale unei structuri atât de complexe, cum ar fi oasele sau un vas de sânge mare, depinde de diferențele din "fundalul genetic" al diferitelor persoane, și anume de diferențele în exprimarea unei familii mari de alte gene ale căror produse afectează aceeași structură. Manifestările clinice ale bolii trebuie să depindă de alți factori care afectează țesutul conjunctiv, cum ar fi efort fizic, leziuni, nutriție și anomalii hormonale. În consecință, există o bază largă pentru variabilitatea manifestărilor clinice la pacienții cu același defect.

Detectarea defectelor moleculare. Pentru a identifica defectele moleculare la un pacient cu o boală ereditară a țesutului conjunctiv, sunt necesare eforturi mari (Figura 319-2). Unul dintre motivele acestui fapt este că la doi pacienți independenți, chiar și cu simptome clinice identice, defectele moleculare sunt diferite. Al doilea motiv este redus la faptul că proteinele și proteoglicanii țesutului conjunctiv sunt molecule mari care sunt greu de tradus în soluție și se obțin în formă pură. În plus, la pacienții cu defect, sinteza determină sinteza unei proteine anormale, descompunând rapid. Prin urmare, atunci când analizăm țesuturile, este dificil să se stabilească care produs genetic particular este anormal. Al treilea motiv este dimensiunea mare a genelor componentelor matricei. În cazul procollagenului de tip I, gena pro-al (1) -aină constă din 18 000 de perechi de baze, iar gena pro-a2 (1) -aină constă din 38 000 de perechi. Fiecare dintre aceste gene are aproximativ 50 de exoni, majoritatea fiind similare în structură. Cu ajutorul tehnologiei ADN recombinant disponibile, determinarea localizării mutației uneia sau mai multor baze este o sarcină de dificultate incredibilă. Cu toate acestea, este posibil ca noi metode să depășească majoritatea acestor probleme.

Manifestări comune. Termenul "osteogenesis imperfecta" se referă la anomaliile ereditare care cauzează fragilitatea osoasă (Figura 319-3). Diagnosticul gurii

Fig. 319-2. Localizarea aproximativă a mutațiilor în structura procollagenului de tip I

"Numerele romane denotă un tip specific de sindrom Ehlers-Danlos (SED) sau osteogenesis imperfectă (VUT), discutate în text. Exonii în care au loc deleții specifice sunt numerotați în direcția de la capătul 3 'la capătul 5' al genei. Alte deleții sunt indicate prin numărul aproximativ de aminoacizi pierduți; "AA 988" înseamnă că restul de glicină la poziția lanțului 988 a1 este înlocuit cu cisteină. După cum se menționează în text, o mutație a pro 21 indică inserarea a 38 de perechi de baze într-o secvență suplimentară și se găsește la pacienții cu sindrom Marfan atipic (CM); Pro ^ 2 ^ looaas înseamnă o deleție de aproximativ 100 de aminoacizi în cazul variantei a osteogenesis imperfecta tip II.

Pro-a ^ - o mutație care duce la scurtarea npo-al-lanțului; - mutație care conduce la scurtarea lanțului 1-a-a2; pro-a ^ - o mutație care conduce la apariția unui rest de cisteină; pro-a ':

ma "este o mutație care conduce la un conținut excesiv de manoză în una sau în ambele lanțuri pro-a; pro-a2" este o mutație structurală necunoscută care interferează cu divizarea lanțului prin N-proteinază; pro-a21 '- mutație care conduce la alungirea lanțului pro-a2; pro-c ^ 0 "- o mutație care modifică structura propeptidei C-terminale a lanțului pro-a2 (modificată și reprodusă cu permisiunea Prockop și Kivirikko).

Fig. 319-3. Un băiat de 21 de ani cu osteogenesis imperfecta de tip III. Copilul suferă de fracturi multiple ale brațelor și picioarelor. Este homozigot pentru ștergerea a 4 perechi de baze în genele pro-a2 (1) -chainelor, ceea ce a condus la o schimbare în secvența ultimilor 33 aminoacizi din aceste proteine. În această privință, lanțurile pro-a2 (1) nu s-au închis cu lanțurile pro-al (I), iar singura formă de procollagen de tip I părea a fi trimerii lanțurilor pro-al (I) se reproduc prin eliminarea altor defecte sau influențe ereditare ale factorilor de mediu care determină osteopenie sau osteoporoză și identificarea efectelor mutațiilor în mai multe tipuri de țesut conjunctiv. Fragilitatea crescută a oaselor este, de obicei, însoțită de simptome cum ar fi sclera albastră, surditate, dureri de dinți. Aceste semne pot fi determinate individual sau împreună (Tabelul 319-2) Pentru a stabili diagnosticul în copilăria timpurie, este suficient să se evidențieze o combinație de sclera albastră și fracturi, în mod similar, este suficient să se determine combinația de fracturi cu anomalii caracteristice ale dinților (dentinogeneză imperfectă). Unii specialiști acordă o importanță diagnostică combinației fragilității oaselor cu surzenia timpurie a unui pacient sau a membrilor familiei sale, în timp ce alții diagnostichează numai pe baza fragilității osoase, care nu poate fi atribuită Factorii eshnimi (cum ar fi activitatea fizică mică sau putere redusă) sau cu alte sindroame ereditare, displazii scheletice, cum ar fi (Tabel. 319-3). Deoarece unii membri ai familiei nu au fracturi înainte de postmenopauză, formele ușoare de boală pot fi indisolubile de osteoporoza postmenopauză. Unii indivizi cu osteoporoză pot fi purtători heterozigoți ai defectelor genetice care produc osteogenesis imperfecta în homozigote. În acest sens, se recomandă includerea osteoporozei postmenopauzale în spectrul acelorași boli, care includ osteogenesis imperfectă.

Pentru clasificarea osteogenesis imperfecta, se utilizează clasificarea propusă de Sillence (vezi Tabelul 319-2). Tipul I apare cu o frecvență de aproximativ 1:30 000. Este o boală ușoară sau moderată, moștenită ca o trăsătură dominantă autozomală în combinație cu sclera albastră. Boala cea mai severă este de tip II. Tipurile III și IV sunt intermediare în severitate între tipurile I și II.

Anomalii ale scheletului. În boala de tip I, fragilitatea osoasă poate fi severă, ceea ce limitează activitatea fizică a pacientului sau atât de minor încât pacientul nu simte deloc disconfort. Cu tipul II, oasele și alte tipuri de țesut conjunctiv sunt atât de fragile încât moartea are loc chiar în perioada uterului, la naștere sau în primele câteva săptămâni după nașterea unui copil. În caz de boală III și IV, fracturile multiple care apar chiar cu efecte fizice minime pot duce la deformări de stuntare și os. La mulți pacienți, fracturile apar în special în copilărie; după perioada de pubertate, frecvența acestora scade, iar în timpul sarcinii și după menopauză crește din nou. Cufoscolioza severă poate provoca tulburări respiratorii și poate predispune la infecții pulmonare. Densitatea oaselor este redusă, însă opiniile diferă în funcție de tulburările morfologice specifice. Impresia generală este că vindecarea fracturilor are loc în mod normal. La câțiva pacienți cu simptome relativ ușoare, craniul are multe danturi, aparent datorită focarelor mici de osificare.

Tabelul 319-2. Clasificarea osteogenesis imperfecta pe baza manifestărilor clinice și a modului de moștenire (de Sillence)

Notă. AD - dominantă autosomală; AR - autozomal recesiv; C - sporadic.

Tabelul 319-3. Diagnosticul diferențial parțial al osteogenesis imperfecta

Sursa: modificată de la Smith și colab., P. 126.

Simptome oculare. Culoarea sclerei variază de la normal la ușor albăstrui sau de la alb-gri până la albastru strălucitor. Blueness se datorează subțierea sau transparența fibrelor de colagen ale sclerei, prin care se observă coroidul. Alte simptome oculare sunt detectate la un număr de pacienți. În unele familii, sclera albastră poate fi o trăsătură moștenită fără o creștere a fragilității osoase.

Dentinogeneza imperfectă. Emaila unei plăci dentare dure este relativ normală, dar dinții sunt chihlimbari, galben-maro sau translucenți de culoare albastru-gri datorită depunerilor improprii de dentină. Dinții bebeluși sunt, de obicei, mai mici decât cei normali, iar dinții permanenți sunt amețiți și, de fapt, au o bază. Exact aceleași anomalii ale dinților pot fi moștenite indiferent de osteogenesis imperfecta.

Surditate. După vârsta de 10 ani sau mai târziu se dezvoltă surditatea. Este cauzată de o încălcare a trecerii oscilațiilor prin urechea medie la nivelul bazei etrierului. Examinarea histologică relevă osificarea insuficientă, persistența zonelor cartilaginoase, care în mod normal sunt osificate, și dungile de acumulare de calciu.

Proiecte similare. La mulți pacienți și la membrii multor familii, anomaliile sunt descoperite în alte tipuri de țesut conjunctiv. În unele cazuri, există modificări ale pielii și articulațiilor care nu pot fi diferențiate de cele din sindromul Ehlers-Danlos (vezi mai jos). Un număr mic de pacienți arată o disfuncție a sistemului cardiovascular, cum ar fi regurgitarea valvelor aortice, prolapsul mitral, insuficiența mitrală și fragilitatea pereților vaselor de sânge mari. Hipermetabolismul poate apărea cu o creștere a nivelului seric al tiroxinei, a hipertermiei și a transpirației excesive. În formele mai blânde ale bolii, pot apărea simptome asociate.

Modul de moștenire. Boala de tip I este moștenită ca o trăsătură dominantă autosomală, cu expresie neconstantă, astfel încât să se poată manifesta într-o generație.

În cazul unei variante letale de tip II, moștenirea poate fi autosomală recesivă, dar în mai multe cazuri de tip II cu un defect genetic clarificat, au existat noi mutații. Modul de moștenire este principalul criteriu pentru diferențierea între tipurile III și IV (vezi Tabelul 319-2), dar uneori este foarte dificil să se distingă o formă moștenită recesivă de o nouă mutație dominantă autosomală.

Defectele moleculare. Deoarece majoritatea țesuturilor din osteogenesis imperfecta sunt bogate în colagen de tip I, se crede că multe dintre formele sale sunt asociate cu mutații în genele structurale ale acestei proteine, genele care determină prelucrarea post-translațională sau genele care reglează expresia acesteia. Mutațiile genelor procolagene de tip I au fost clarificate acum în patru variante de osteogenesis imperfecta de tip II. O variantă a fost caracterizată printr-o deleție în una din alelele genei pro-al (I) (Figura 319-4). S-a extins la trei exoni, dar nu a împiedicat transcrierea genei. Ca rezultat, lanțul pro-al (I) a fost de 84 de aminoacizi mai scurt decât în mod normal. Această mutație a fost letală deoarece lanțul pro-al (I) scurtat a fost asociat cu lanțurile normale pro-al (I) și pro-a2 (1) (vezi fig. 319-4). Scurgerea lanțului pro-al (I) a împiedicat moleculele să se răsucească într-o triplă helix. În această privință, majoritatea moleculelor de procolagen au rămas necruțătoare și s-au dezintegrat rapid într-un proces numit suicid de proteine sau complementaritate negativă (vezi Figura 319-4). În cea de-a doua variantă letală a bolii de tip II, mutația a condus la sinteza unei astfel de lanț pro-a2 (1), care a fost cu aproximativ 20 de aminoacizi mai scurt comparativ cu norma. A doua alelă nu a funcționat, astfel încât toate lanțurile pro-a2 au fost scurtate. În cea de-a treia variantă de tip II, o deleție mutantă în alela pro-a2 (1) -sau scurtat lanțul pro-a2 sintetizat cu aproximativ 100 de aminoacizi. În cea de-a patra variantă de tip II, o singură bază a fost înlocuită, ceea ce a condus la apariția unui reziduu de cisteină în lanțul 1 (1) în loc de glicină și, prin urmare, pentru a rupe conformația proteinei cu trei helixuri.

Mutațiile genelor procolagene de tip I au fost, de asemenea, limpezite în două variante de boală de tip III. La unul dintre ele, s-a determinat o deleție de patru perechi de baze, care a schimbat secvența ultimilor 33 aminoacizi din pro-a2 (1) -elul. Pacientul a fost homozigot pentru acest defect și nici una din lanțurile pro-a2 (1) nu a fost inclusă în moleculele de procolagen. În schimb, procolagenul de tip I a constat dintr-un trimer de lanțuri pro-al (I). Acest trimer a avut o configurație de trei helix, dar a fost instabil. Părinții pacienților, care se aflau în verișul al doilea, au fost heterozygosi pentru aceeași mutație și deja la vârsta de 30 de ani au suferit osteoporoză. Într-o altă variantă de tip III, modificările structurale în propeptida C-terminală au condus la o creștere a cantității de manoză din ea. La un pacient cu unele simptome de boală de tip I și alții tipici bolii de tip II, lanțurile pro-a2 (1) au fost scurtate cu aproximativ 100 de aminoacizi.

Pe baza acestor date, se pot face o serie de generalizări privind mutațiile genei de colagen. Una dintre ele este că mutația care duce la sinteza proteinelor anormale poate fi mai dăunătoare decât alelele care nu funcționează. Al doilea este că mutațiile care determină scurtarea lanțurilor de polipeptide pot fi mai frecvente decât altele. Cu toate acestea, la majoritatea pacienților, defectele moleculare nu sunt identificate. Mulți dintre aceștia ar putea avea mutații de splicing ARN sau mutații pe baze unice care sunt dificil de detectat în genele atât de mari ca genele procollagen de tip I. O serie de variante de osteogenesis imperfecta ar putea fi cauzate de mutații ale altor gene, a căror expresie este necesară pentru asamblarea și conservarea structurii oaselor și a altor tipuri de țesut conjunctiv.

Diagnostic. În absența semnelor cardinale de boală, diagnosticul este dificil de stabilit și multe cazuri sunt probabil să rămână nediagnosticate. Este necesar să se țină seama de posibilitatea altor afecțiuni patologice care implică fragilitatea oaselor în copilărie și în copilărie (vezi Tabelul 319-3). La 1/3 dintre pacienții cu electroforeză de tip procollagen de tip I (sintetizat prin fibroblaste cutanate în cultură), un lanț pro-a anormal poate fi găsit într-un gel de poliacrilamidă. În majoritatea cazurilor, modificarea mobilității reflectă modificarea post-translațională și nu permite determinarea naturii exacte a mutației sau a tipului de boală.

Tratamentul. Nu există dovezi convingătoare privind posibilitatea unui tratament eficient. În formă ușoară, după reducerea frecvenței fracturilor la vârsta de 15-20 ani, pacienții nu au nevoie de tratament, dar în timpul sarcinii sau după apariția menopauzei, când frecvența fracturilor crește din nou, necesită o atenție deosebită. În formele mai severe, copiii au nevoie de un program amplu de fizioterapie, tratament chirurgical pentru fracturi și. deformările scheletice, formarea profesională și sprijinul emoțional atât pentru pacient cât și pentru părinții săi. Pentru mulți pacienți, intelectul este suficient de dezvoltat și, în ciuda deformărilor pronunțate, face o carieră de succes. Se recomandă utilizarea programului de întreținere a posturii dezvoltat de Bleck. Cu multe fracturi, oasele sunt deplasate minim și se produce o umflățire a țesuturilor moi, deci doar o întindere ușoară este necesară timp de 1-2 săptămâni, urmată de implantarea unei ațete ușoare. Pentru fracturile fără durere, este necesară începerea fizioterapiei mai devreme. În ceea ce privește fezabilitatea corectării deformărilor membrelor folosind un unghi de oțel plasat în oase lungi, opiniile sunt contradictorii. Justificarea acestei proceduri poate fi faptul că corectarea deformărilor din copilărie permite pacienților adulți să meargă în mod normal.

Fig. 319-4. Reprezentarea schematică a unui defect molecular în osteogenesis imperfecta tip II. a: reprezentare schematică a ștergerii genei. După cum se menționează în text, la oameni, gena pro-a1 (1) constă din 18 000 de perechi de baze și conține aproximativ 50 de exoni (linii întunecate verticale). Ștergerea a capturat trei exoni care conțin 252 perechi de baze de secvențe de codificare, b: o schemă de "sinucidere de proteine" sau complementaritate negativă. Lanțurile pro-al (1) scurtate sintetizate s-au legat și s-au legat prin punți disulfidice la lanțurile intacte npo-a (I). Moleculele de procolagen conținând una sau două lanțuri pro-al (I) scurtate nu s-au răsuci într-o triplă helix la 37 ° C și s-au prăbușit. Ca urmare, cu un defect homozigot sporadic, cantitatea de procolagen activ a fost redusă cu aproximativ 75% (modificată și reprodusă cu permisiunea Prockop și Kivirikko).

Consilierea genetică pentru tipurile II, III și IV a bolii este dificilă din cauza ambiguității modului de moștenire. Cu ajutorul imaginilor cu raze X și ultrasunete, osteogenesis imperfecta a putut fi diagnosticat în făt încă din săptămâna a 20-a de sarcină. În cele câteva familii în care defectul genetic a fost identificat cu exactitate, pentru testarea ADN în diagnosticul prenatal, testarea ADN-ului ar putea fi efectuată în laboratoare adecvate. Pentru genele procolagen de tip I, a fost identificat un polimorfism al lungimii fragmentului de restricție, iar această abordare ar putea fi utilizată pentru diagnosticul prenatal. O cultură de lichid amniotic sintetizează colagenul, dar este nerealistă utilizarea acestor culturi pentru identificarea mutațiilor.

Manifestări comune. Sub denumirea de "sindrom Ehlers-Danlos", un grup de anomalii ereditare este combinat cu o mobilitate crescută a articulațiilor și manifestări cutanate (fig.319-5). Beighton a divizat inițial acest sindrom în cinci tipuri (Tabelul 314-4). Tipul I este o formă clasică severă a bolii, în care sunt remarcate atât mobilitatea excesivă a articulațiilor, cât și pielea tipică catifelată și extensibilă. Tipul II este similar cu tipul I, dar simptomele sunt mai puțin pronunțate. În cazul tipului III, mobilitatea excesivă a articulațiilor este mai pronunțată decât schimbările cutanate. Tipul IV este caracterizat printr-o subțiere ascuțită a pielii și o moarte subită frecventă datorată ruperii vaselor de sânge mari sau a organelor interne. Tipul V este similar cu tipul II, dar este moștenit ca o trăsătură legată de cromozomul X.

Fig. 319-5. Reprezentarea schematică a modificărilor cutanate și articulare în sindromul Ehlers-Danlos (SED).

Fata (sus-sus) suferă de tip SED IVB cu dislocare a ambelor șolduri, care nu este supusă corecției chirurgicale [reproduse cu permisiunea lui Prockop și Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabelul 319-4. Clasificarea pacienților cu sindrom Ehlers-Danlos, pe baza manifestărilor clinice și a modului de moștenire

Denumirea alternativă: tip I - malign, tip II - ușoară, tip III - mobilitate benioasă familială excesivă a articulațiilor, tip IV - cu vânătăi sau aortic, tip V - legată de cromozomul X, tip VI - ocular, artroaloză, tip VIII - formă parodontală, tip IX - sindrom Ehlers-Dunlot cu metabolismul afectat al cuprului, sindromul Menkes (unele variante) și falsitatea pielii (unele variante).

2 BP - autozomal dominant, AR - autozomal recesiv, X - legat de cromozomul X.

Ulterior, au fost identificate tipuri suplimentare (VI, VII și IX) cu tulburări biochimice și fenotipuri care nu corespund tipurilor descrise de Beighton. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu aceste fenotipuri au fost identificați defecte moleculare, care au stat la baza clasificării. Tipul VII este identificat prin parodontită generalizată, împreună cu modificări moderate ale articulațiilor și pielii. Mulți pacienți și membrii familiilor acestora nu pot fi clasificați ca bolnavi în oricare dintre cele nouă tipuri de sindrom menționate.

Modificări ale ligamentelor și articulațiilor. Gradul de "slăbire" și hipermobilitatea articulațiilor poate varia de la ușoară până la atât de severă încât este însoțită de dislocări ascuțite nereducibile ale oaselor la șold și alte articulații. În cazul formelor mai puțin severe, pacienții pot să le dislocă sau să le evite, limitând activitatea fizică. Odată cu vârsta, la unii pacienți, simptomele cresc, dar, în general, pronunțarea "slăbiciune" a articulațiilor nu reduce speranța de viață.

Piele. Schimbările de la nivelul pielii variază de la o oarecare subțiere, moale și catifelată până la o extensibilitate și o fragilitate excesivă. Pentru pacienții cu anumite tipuri de sindrom, vânătăile sunt caracteristice. În cazul tipului IV, vasele subcutanate strălucesc prin piele subțire; în tipul I, cicatricile translucide pot apărea la cel mai mic leziune ("hârtie de țesut"). Simboluri similare, dar mai puțin pronunțate ale vindecării depreciate a leziunilor cutanate se găsesc și în alte forme, în special la tipul V. La pacienții cu tip VIII, pielea este mai degrabă fragilă decât tracțiune, iar rănile de pe ea se vindecă, lăsând cicatrici atrofice pigmentate.

Modificări corelate. În plus față de modificările articulațiilor și a pielii, la pacienți, în special la sindromul de tip I, supapa mitrală a inimii se poate prolapa. Adesea marcată cu picior drept și scolioză ușoară sau moderată. Dificultatea severă a articulațiilor cu dislocări repetate poate duce la osteoartrita precoce. În tipurile I și IX se formează adesea hernie, iar la tipul IV pot apărea rupturi spontane ale aortei și intestinelor. În cazul tipului VI, cel mai mic traumatism ocular duce deseori la ruperea membranelor, iar kyfoscolioza provoacă insuficiență respiratorie. La acest tip de pacient, sclera este adesea albastră. În cazul tipului IX, modificările articulațiilor și ale pielii sunt minime. Acest tip este identificat în principal prin încălcarea metabolismului cuprului și include condițiile menționate mai înainte ca sindrom de slăbiciune a pielii (cutis laxa), moștenit ca o trăsătură legată de cromozomul X legat de cromozomul X de sindromul Ehlers-Danlos și sindromul Menkes. Pacienții dezvoltă adesea diverticule predispuse la vezica urinară, hernie și anomalii scheletice, incluzând "coarne" occipitale caracteristice, precum și frământarea pielii. În cazul menționat mai înainte ca cutis laxa, flambilitatea pielii este cea care servește drept simptom principal, oferind pacienților aspectul persoanelor în vârstă prematură. Ei dezvoltă adesea emfizem și stenoza pulmonară.

Defectele moleculare. În sindromurile I, II și III, defectele moleculare sunt necunoscute. Când microscopia electronică a pielii unor pacienți, puteți vedea structura neobișnuită a fibrelor de colagen, însă fibrile similare sunt uneori detectate în pielea unei persoane sănătoase.

Pacienții cu boală de tip IV par a avea un defect în sinteza sau structura colagenului de tip III. Acest lucru este în concordanță cu faptul că acestea sunt predispuse la perforații spontane ale aortei și intestinelor, adică țesuturi bogate în colagen de tip III. Într-una din variantele de tipul IV, defectul constă în sinteza lanțurilor pro-a (III) anormale din punct de vedere structural. Ei intră în molecula procollagenului de tip III în rapoarte stoichiometrice egale cu lanțurile pro-a (III) normale, astfel încât majoritatea moleculelor procollagen de tip III conțin una sau mai multe lanțuri pro-(III) anormale. Aceste molecule sunt "suicidale" sau complementare negative și, prin urmare, pielea nu conține aproape nici un colagen de tip III. În alte variante de tip IV, sinteza sau secreția procollagenului de tip III este afectată.

Sindromul Ehlers-Danlos de tip VI a fost identificat pentru prima dată în două surori pe motiv că colagenul lor a conținut mai puțin decât cantitatea normală de hidroxilizină din cauza lipsei de lizil hidroxilază; eșecul aceleiași enzime a fost găsit la alți pacienți. Cu toate acestea, la unii pacienți cu o imagine clinică a sindromului de tip VI, deficitul de lizil hidroxilază nu este detectat.

Sindromul de tip VII a fost identificat pentru prima dată ca un defect în conversia procolagenului în colagen la pacienții cu mobilitate excesivă a articulațiilor și dislocări. Această condiție la nivel molecular este cauzată de două tipuri de tulburări genetice. La unul dintre ele (tip VIIA), există o deficiență de procolagen-proteinază - o enzimă care scindează peptida N-terminală de procollagenul de tip I. Această formă a bolii este moștenită ca o trăsătură autosomală recesivă. A doua formă (VIIB) este caracterizată printr-un număr de mutații care conferă rezistență procollagică de tip I la acțiunea N-proteinazei. Enzima necesită o conformație nativă a substratului proteic și nu afectează procollagenul de tip I cu o conformație modificată. O schimbare a secvenței de aminoacizi din lanțurile pro-a-procollagen de tip I poate fi localizată la un loc care este departe de locul de acțiune al enzimei cu până la 90 de aminoacizi. În ambele variante (tip VIIA și VIIB) de tip VII, conservarea N-propeptidei în moleculă conduce la formarea fibrililor extrem de subțiri. După cum sa observat deja, fibrile subțiri pot participa la construcția oaselor, dar nu asigură forța necesară ligamentelor și pungilor articulare.

Majoritatea pacienților examinați cu sindrom de tip IX au încălcat metabolismul cuprului (vezi Capitolul 77). Nivelurile scăzute de cupru și ceruloplasmin din ser sunt însoțite de o creștere pronunțată a nivelului de cupru din celule. Defectele moleculare la unii pacienți par să fie asociate cu sinteza unui factor de difuzie care este implicat în reglarea genei metalotioneinei sau a unei alte părți a metabolismului de cupru.

Diagnostic. Diagnosticul se bazează încă pe semne clinice. Studiile biochimice pentru identificarea tulburărilor cunoscute rămân în continuare foarte laborioase și consumatoare de timp. În boala de tip IV, incubarea unei culturi fibroblaste cutanate cu prolină radioactivă sau glicină urmată de electroforeza pe gel a proteinelor nou sintetizate ar detecta o încălcare a sintezei sau a secreției de procollagen de tip III. Pentru diagnosticul prenatal, această abordare nu este în prezent aplicabilă. Studiul vitezei de secreție și de prelucrare a procolagenului de tip I în cultura fibroblastelor pielii oferă cercetătorilor o modalitate simplă de a identifica deficiența procolagen-N-proteinază și mutațiile structurale care împiedică desprinderea propeptidei N-terminale. Astfel, această metodă ar putea fi utilă pentru diagnosticarea variantelor VIIA și VIIB de tip VII ale sindromului. Cu toate acestea, rezultatele pozitive ale analizei sunt obținute în timpul examinării și unii pacienți cu osteogenesis imperfecta. Dacă suspectați sindromul Ehlers - Danlos de tip IX, puteți confirma diagnosticul prin determinarea nivelului de cupru și ceruloplasmin în culturi serice și fibroblaste. În curând, ne putem aștepta la utilizarea analizei ADN specifice în examinarea membrilor familiei care au stabilit cu precizie mutații genetice caracteristice sindromului de tip I. Probabil, în familiile cu forme severe ale sindromului, metoda de studiere a polimorfismului lungimii fragmentelor de restricție va fi de asemenea folosită pentru diagnosticul prenatal (vezi și capitolul 58).

Tratamentul. Tratamentul specific nu este dezvoltat. Corecția chirurgicală și întărirea ligamentelor articulare necesită o abordare individuală atentă, deoarece ligamentele nu adesea țin suturi. La toți pacienții, mai ales dacă se suspectează tipul IV, este necesară verificarea stării sistemului cardiovascular. Atunci când echimozele determină starea sistemului de coagulare și coagulare, rezultatele acestor studii, de obicei, nu diferă de normă.

Manifestări comune. Sindromul Marfan este determinat de modificările caracteristice ale trei tipuri de țesut conjunctiv: schelet, ocular și cardiovascular (Fig. 319-6). Sindromul este moștenit ca o trăsătură dominantă autozomală, 15-30% din cazurile sale aparând în mutații proaspete. Relativ des, este determinată o "salt prin generație", datorită expresiei neconstante. În plus, în unele familii, semnele individuale (un tip tipic "marfanoid", dislocarea lentilelor și afecțiunile circulatorii) pot fi moștenite separat. În acest sens, diagnosticul nu este făcut, de obicei, decât dacă cel puțin un membru al familiei prezintă modificări caracteristice în cel puțin două din cele trei sisteme țesut conjunctiv.

Fig. 319-6. Băiatul are 16 ani cu sindromul Marfan. Manifestările sindromului includ dislocarea lentilei ochiului, o față subțire alungită, degetele lungi (arachnodactyly), membrele lungi (dolichostenomelia) și depresia sternului (pectus excavatum) (curtoazie de J. G. Hall).

Anomalii ale scheletului. Pacienții sunt de obicei mai înalți decât rudele lor, iar brațele și picioarele lor sunt alungite considerabil. Raportul dintre jumătatea superioară a corpului (de la coroană la pubis) și cel inferior (de la pubis la picior), de regulă, este de două deviații standard sub media pentru vârsta, sexul și rasa corespunzătoare. Degetele și degetele de la picioare sunt de obicei lungi și subțiri (arachnodactyly sau dolichostenomelia), dar este dificil de dovedit în mod obiectiv. Datorită creșterii lungimii coastelor, pieptul este deseori deformat, formând o indentare (pieptul de încălțăminte) sau o proeminență ("piept de pui"). Uneori, pieptul este clar simetric. Există, de obicei, scolioză, adesea cu cifoză.

În funcție de mobilitatea articulațiilor de pacienți pot fi împărțite în trei grupuri. Majoritatea dintre ele au hipermobilitate moderată a multor articulații. La unii pacienți, este mai pronunțat (ca în cazul sindromului Ehlers-Danlos), dar un număr mic de pacienți au articulații rigide și contracții ale mâinilor și degetelor. Pacienții din acest grup (arachnodactyly contractual) par a fi mai puțin predispuși la tulburări cardiovasculare.

Modificări ale sistemului cardiovascular. De obicei, supapa mitrală prolapsează, aorta este dilatată. Extinderea lui începe de la rădăcină și progresează până la un anevrism disectiv și ruptură. Echocardiografia este utilă în special pentru diagnosticarea acestor anomalii.

Simptome oculare. Un semn caracteristic este subluxarea (ectopia) a lentilelor, de obicei în sus. Cu toate acestea, acesta poate fi detectat numai prin examinare cu o lampă cu fantă. Deplasarea lentilei în camera anterioară a ochiului poate cauza glaucom, dar se dezvoltă adesea după îndepărtarea lentilei. Lungimea globului ocular este mai mare decât cea normală, care predispune la miopie și detașarea retinei.

Modificări corelate. Striae pot fi văzute pe pielea umărului și feselor. În rest, rămâne neschimbată. Unii pacienți dezvoltă pneumotorax spontan. Adesea există înalte arcuri ale cerului și ale picioarelor.

Diagnostic. Cea mai ușoară modalitate de a stabili un diagnostic este atunci când pacientul sau membrii familiei sale au semne obiective de subluxare a lentilei, dilatarea aortică și kyphoscoliosis severă sau deformări toracice. Atunci când ectopia lentilelor și anevrismul aortic sunt adesea diagnosticate, chiar dacă nu există semne externe "marfanoide" sau un istoric familial. Toți pacienții care au suspectat acest sindrom trebuie examinați cu o lampă cu fantă și ecocardiografie. De asemenea, ar trebui să excludă homocistinuria (vezi tabelul 319-3) pentru rezultatele negative ale testului cu cianură de piridină pentru prezența disulfurilor în urină. Ectopia lentilelor poate apărea, de asemenea, la pacienții cu tipuri de sindrom Ehlers-Danlos I, II și III, dar acestea nu au un aspect marfăanoid și caracterizează modificările cutanate care sunt absente în sindromul Marfan.

Tratamentul. Ca și în cazul altor boli ereditare ale țesutului conjunctiv, nu există un tratament specific pentru sindromul Marfan. Unii experți recomandă folosirea propranololului (anaprilin) pentru prevenirea complicațiilor aortice severe, însă eficacitatea acestuia nu a fost dovedită. Într-o serie de cazuri, s-a efectuat plastica chirurgicală aortică, aortică și a valvei mitrale.

Scolioza poate progresa, prin urmare, fortificarea mecanică a scheletului și fizioterapia sunt necesare dacă depășește 20 °, sau chirurgical dacă continuă să progreseze și depășește 45 °. Estrogeni au fost utilizați pentru a induce menarche la fetele cu scolioză progresivă, dar anumite rezultate nu au fost obținute.

Subluxarea lentilelor rare necesită îndepărtarea acestora, dar pacienții trebuie atent monitorizați din cauza posibilității detașării retinei.

Atunci când se face consiliere din probabilitatea de 50% de moștenire a unei gene anormale. Datorită eterogenității bolii, severitatea ei în descendenți poate fi mai mare sau mai mică decât cea a părinților. Femeile ar trebui să fie informate despre riscul crescut de afecțiuni cardiovasculare în timpul sarcinii.

Boala țesutului conjunctiv ereditar;

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv (displazia țesutului conjunctiv)

Boala țesutului conjunctiv ereditar

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Boala țesutului conjunctiv ereditar. Boala Marfan, mucopolizaharidoză, genotip.

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Ce spun tălpile arzătoare de picioare?

Cum se elimină umflarea piciorului după leziune

Cum să elimini urechile de pe șolduri?

Crema de depilare Fito Depilare

Sindromul picioarelor nelinistite, ce este? Simptome și tratament

Ce fel de lovituri fac durere în spate și în spate 1

Senzatie de arsura in picioare: cauze si tratament la domiciliu

Boala țesutului conjunctiv ereditar;

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv (displazia țesutului conjunctiv)

Boala țesutului conjunctiv ereditar

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Boala țesutului conjunctiv ereditar. Boala Marfan, mucopolizaharidoză, genotip.

Boli ereditare ale țesutului conjunctiv

Citește Mai Mult Pe Entorse