Metotrexatul pentru artrita reumatoidă

Poliartrita reumatoidă este o boală cronică de natură autoimună care afectează țesuturile articulare și, în cele din urmă, duce la distrugerea cartilajului și a oaselor. De regulă, articulațiile perechi ale membrelor brațelor și picioarelor sunt afectate: mâinile, coatele, genunchii, gleznele, gleznele.

Cauzele bolii nu au fost încă studiate, deși sa dovedit că sursa primară a dezvoltării procesului inflamator este o funcționare defectuoasă a sistemului imunitar. Corpul începe să producă anticorpi care vizează distrugerea propriilor țesuturi. Odată cu acumularea unui număr mare de astfel de anticorpi, "atacurile" asupra articulațiilor cresc, ceea ce duce la deformarea lor, la funcțiile musculo-scheletale limitate și, în consecință, la handicap.

Tratamentul artritei reumatoide

Tratamentul artritei reumatoide este complicat de dificultatea diagnosticării în stadiile incipiente. O persoană poate duce o viață activă fără a ști chiar problema care a apărut. Cu toate că boala aparține categoriei incurabile, metodele moderne de terapie pot să atenueze în mod semnificativ starea pacientului, eliminând durerea și prevenind dezvoltarea de complicații grave.

Medicamentele utilizate în practica medicală de astăzi sunt împărțite în două tipuri principale: antiinflamatoare și imunosupresoare. Primul elimină inflamația și durerea, acesta din urmă scade răspunsurile imune, suprimând astfel producerea de anticorpi și inhibând progresia ulterioară a bolii. Unul dintre cele mai eficiente instrumente utilizate în lupta împotriva artritei reumatoide este medicamentul Metotrexat.

Videoclipul de mai jos oferă informații despre poliartrita reumatoidă, simptomele și diagnosticul acesteia. De asemenea, se ocupă de tratamentul acestei boli, incluzând metotrexatul, un medicament cu eficacitate dovedită.

Mecanism de acțiune

Medicamentul provoacă o serie de reacții chimice în organism, care urmăresc răscumpărarea proceselor autoimune care provoacă inflamația articulațiilor. Metotrexatul are un efect citotoxic și are, de asemenea, proprietăți teratogene, care contribuie la prevenirea eroziunii suprafețelor articulare. Celulele responsabile pentru producerea de anticorpi mor și se observă un rezultat terapeutic stabil. Simptomele caracteristice ale artritei reumatoide dispar - pacientul simte o imbunatatire remarcabila a starii de bine.

Procesul de tratament cu metotrexat este lung și, în unele cazuri, este prescris chiar și pentru viață. Efectul vizibil se dezvoltă numai după o utilizare regulată timp de 2-3 luni. Pentru ajustarea dozei și monitorizarea modificărilor în starea pacientului, este necesară o vizită programată la un reumatolog cel puțin o dată în 3 luni.

Metotrexatul este eficient combinat cu alte medicamente. Combinații populare:

• Grupul metotrexat + grupul non-steroid (celecoxib, meloxicam). Scopul - localizarea rapidă a durerii.
• Metotrexat + agenți biologici (Rituximab, Infliximab). Utilizarea unui astfel de tandem permite nu numai îndepărtarea procesului inflamator, ci și protejarea articulațiilor de distrugere.

cerere

Instrucțiuni de utilizare în artrita reumatoidă Metotrexatul implică mai multe opțiuni de administrare: sub formă de tablete și preparate injectabile. Injecțiile sunt prescrise în cazul absorbției reduse a medicamentului din intestine, precum și în vărsături, greață și crampe la nivelul stomacului. Doza de medicament este determinată pentru fiecare pacient în parte, în funcție de stadiul bolii, de faza sa (perioada activă, de remisie), de nivelul producției de anticorpi în organism.

Medicamentul este administrat o dată pe săptămână, iar pentru o mai bună digerabilitate, doza săptămânală este împărțită în 3 etape, cu un interval între dozele de 12 ore. Doza medie a medicamentului este de 7,5-25 mg timp de 7 zile. Treptat, masa substanței crește pentru a obține un echilibru optim între efectele secundare care apar și reducerea durerii. În exterior, dinamica pozitivă este exprimată în reducerea umflăturii și roșeață a articulațiilor, îmbunătățind mobilitatea acestora, toleranța sporită a pacientului la efort fizic.

La o zi după administrarea următoarei doze de Metotrexat, trebuie luat acid folic.

Dacă dintr-un anumit motiv medicamentul nu a fost luat la timp, atunci ziua ratată este exclusă din program. În nici un caz nu se poate dubla doza la următoarea intrare săptămânală pentru a evita complicațiile grave.

Contraindicații

Metotrexatul are o serie de contraindicații. Primirea lui este contraindicată în următoarele situații:

• creșterea sensibilității individuale la medicament;
• sarcina și alăptarea;
• tuberculoza;
• HIV;
• alcoolism;
• insuficiență renală;
• ulcer de stomac;
• hepatita;
• ciroza hepatică;
• oncologie;
• radioterapie;
• discrasia sanguină;
• gută.

De asemenea, în timpul perioadei de terapie, trebuie evitată expunerea prelungită la soare și limitarea utilizării medicamentelor cu hepatotoxicitate. Prea mult stres pe ficat poate duce la disfuncții grave. Este interzisă utilizarea acestui medicament pentru persoanele în vârstă și pentru copiii mici.

Concepția nu este recomandată atât în ​​timpul procesului de tratament cât și la sfârșitul cursului. Pentru bărbați, perioada de reînnoire a corpului este de 2-3 luni, pentru femei - cel puțin un ciclu de ovulație. Pentru eliminarea mai rapidă și calitativă a toxinelor, se administrează folinat de calciu (injectat intramuscular sau intravenos cu un flux).

În timpul perioadei de tratament este necesară evitarea vaccinării cu vaccinuri virale, precum și evitarea contactului cu persoane recent vaccinate împotriva poliomielitei.

Efecte secundare

În ciuda eficacității sale incontestabile, metotrexatul, dacă este utilizat impropriu sau datorită caracteristicilor individuale ale organismului, poate provoca următoarele reacții adverse:

• scăderea nivelului sanguin al leucocitelor și al celulelor roșii din sânge;
• boli ale ficatului și ale tractului gastro-intestinal;
• apariția scurgerii respirației și a tusei uscate;
• boli infecțioase severe;
• erupție cutanată;
• stomatită;
• defecțiuni în pancreas;
• dezechilibrul sistemului circulator;
• anemie;
• caderea parului;
• greață;
• diaree;
• maladii generale și oboseală.

Este important să se înțeleagă că procentul probabilității de apariție a anumitor efecte secundare este diferit pentru toți pacienții, dar, în orice caz, majoritatea simptomelor din lista de mai sus dispar după terminarea cursului terapiei.

Metotrexatul este un medicament cheie în tratamentul artritei reumatoide. În termeni procentuali, un rezultat pozitiv este observat la 80% dintre pacienți, restul de 20% beneficiind de scutire parțială a simptomelor bolii sau sunt complet insensibili la acest medicament.

Datorită faptului că instrumentul are un efect supresiv asupra sistemului imunitar și crește riscul de incidență a diferitelor infecții, se recomandă anularea temporară a tratamentului cu o normalizare persistentă a simptomelor clinice.

opinii

Am suferit de artrita reumatoida timp de aproximativ 10 ani. Acum doi ani, am început să iau metotrexat în stadiul celui de-al doilea grad de activitate inflamatorie. Doza de la 2,5 mg pe săptămână a crescut treptat la 12 mg pe săptămână și în această cantitate sa luat 1,4 ani. Dintre efectele secundare, greața, diareea și erupțiile cutanate (acnee mică în zona obrazului și pe frunte) mă chinuiesc periodic. Când starea este mai mult sau mai puțin normalizată, medicul a redus doza la 10 mg pe săptămână, pe care o iau acum. Mobilitatea pe deplin nu a fost recuperată (articulațiile genunchiului rănite), dar există o îmbunătățire.

Svetlana, 30 de ani

Suferi de această boală teribilă de jumătate din viața mea, de la 14 ani. Trecuți prin toate cercurile iadului - durere sălbatică la nivelul articulațiilor genunchiului și cotului, lamecherie, invaliditate. Indiferent ce medicamente a băut (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), tauredon înțepenit, a pompat lichid din genunchi - asta-i tot. Cu un an în urmă, am început să beau metotrexat, doza este prea mare (15 mg pe săptămână), dar mă simt mai bine, măcar că nu mai lăsam să dorm și să dorm noaptea. Cumpăr exact producția austriacă, nu este atât de greu pentru stomac.

Totul a început cu durere în mâini, am rătăcit mult timp medicilor, până când am fost diagnosticat cu poliartrită reumatoidă. El a refuzat sulfasalazina, artrofonul și diclofenacul, dar nu a dat rezultate speciale. Acum, am luat metotrexat (3 comprimate pe săptămână) timp de 2 ani, durerea a scăzut, dar pentru a-mi pune brațele în mișcare dimineața, iau 1 comprimat de indometacin pentru noapte. Ei bine, în paralel cu sportul, mersul chiar și prin forță, câteodată fac comprese cu dimexidum.

Metotrexat (metotrexat)

Conținutul

Formula structurală

Numele rusesc

Denumirea latină a substanței Methotrexat

Denumire chimică

Acidul N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutamic (și sub formă de sare disodică)

Formula brută

Grupa farmacologică a substanței Methotrexat

Clasificarea nozologică (ICD-10)

Codul CAS

Caracteristicile substanței Methotrexat

Un grup antimetabolit de analogi structurali ai acidului folic. Pulbere cristalină galbenă sau portocalie. Practic insolubil în apă și alcool, higroscopic și instabil la acțiunea luminii. Disponibil sub forma unei mase poroase liofilizate de la galben la maro-galben, solubil în apă. Masă moleculară 454,45.

farmacologie

Acesta inhibă dihidrofolat (DHF), care convertește dihidrofolic la tetrahidrofolic care este donatorul de grupuri-un carbon în sinteza nucleotidelor purinice și timidilat necesare pentru sinteza ADN-ului. De asemenea, în celula este supusă poliglutaminirovaniyu metotrexat cu formarea de metaboliți care au acțiune inhibitoare nu numai pe DGF, ci și la alte enzime folatzavisimye, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AIKAR) transamilazu.

Suprimă sinteza și reparația ADN-ului, mitozei celulare, într-o măsură mai mică afectează sinteza ARN-ului și proteinei. Are specificitate în fază S, este activă împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă ridicată a celulelor, inhibă creșterea tumorilor maligne. Cele mai sensibile sunt divizarea activă a celulelor tumorale, precum și a măduvei osoase, a embrionului, a membranelor mucoase ale cavității orale, a intestinelor, a vezicii urinare.

Ea are un efect citotoxic, are proprietăți teratogene.

În studiile privind carcinogenitatea a constatat că metotrexatul provoacă daune cromozomiale la celulele somatice de animale și de măduvă osoasă umană, dar nu este posibil să se tragă concluzii definitive cu privire la droguri cancerigene.

Eficacitatea metotrexatului în tratamentul astmului bronșic, boli (steroid-dependent) Crohn, colita ulcerativă cronică, mycosis fungoides (stadiu avansat), sindromul Reiter, erythrodermic reticular (sindromul Sezary), artrită psoriazică, artrită reumatoidă juvenilă, pentru prevenirea reacțiilor „grefă contra gazdă“.

După ingestia într-o doză de 30 mg / m2 și mai jos este absorbită rapid și complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitate de aproximativ 60%). La copiii cu leucemie, rata de absorbție variază între 23 și 95%. Absorbția este redusă semnificativ la depășirea dozei de 80 mg / m2 (posibil datorită efectului de saturație). C_max realizat în 1-2 ore cu administrare orală și după 30-60 de minute cu administrare i / m. Alimentarea cu alimente încetinește timpul necesar pentru a ajunge la C_max, timp de aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După punerea pe / în introducerea rapidă distribuită în volum echivalent cu volumul total de fluide corporale. Volumul inițial de distribuție este de 0,18 l / kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție al echilibrului este de 0,4-0,8 l / kg (40-80% din greutatea corporală).

50-60% din metotrexatul care circulă în patul vascular este asociat cu proteine ​​(în principal albumină).

Prin BBB, atunci când se administrează pe cale orală sau parenterală, trece numai într-o măsură limitată (dependentă de doză); după administrarea intratecală în cantități semnificative, intră în circulația sistemică. Se secretă în laptele matern, trece prin placentă (are un efect teratogen asupra fătului).

Metabolizată în celulele hepatice și în alte celule pentru a forma poliglutamați (inhibitori ai DHF și sintetazei de timidilat), care pot fi transformați în metotrexat prin acțiunea hidrolazelor. Parțial metabolizată prin microflora intestinală (după ingestie). O cantitate mică de derivați de poliglutamină este reținută în țesuturi pentru o lungă perioadă de timp. Timpul de retenție și durata acțiunii acestor metaboliți activi depind de tipul celular, de țesutul și de tipul tumorii. Este puțin metabolizat (când se administrează dozele uzuale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit apare atunci când se administrează doze mari de metotrexat, prescrise pentru tratamentul osteosarcomului.

Final t_1/2 dependentă de doză și este de 3-10 ore cu introducerea unor doze mari de metotrexat în doze mici și de 8-15 ore. 80-90% v / v din doza administrată este excretată prin rinichi neschimbată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă în decurs de 24 de ore și mai mică de 10% față de bilă. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult, scade cu doze mari.

Eliminarea medicamentului la pacienții cu ascite sau efuziuni severe în lichidul pleural este lentă.

Utilizarea substanței metotrexat

Horionkartsinoma uter, leucemie limfocitară acută, tumori ale SNC (infiltrare leukemoid meningelor), cancerul de sân, cancerul de cap și gât, cancer pulmonar, cancer de vezică urinară, stomac; Boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazisul refractar (numai cu diagnosticul stabilit în cazul rezistenței la alte tipuri de terapie), artrita reumatoidă.

Contraindicații

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Restricții privind utilizarea

Boli infecțioase, ulcere orale și tractul gastro-intestinal, intervenții chirurgicale recente, gută sau pietre la rinichi din istorie (risc de hiperuricemie), vârstnici și copii.

Utilizare în timpul sarcinii și alăptării

Contraindicat în timpul sarcinii (poate determina moartea fetală sau poate determina deformări congenitale).

Categoria de acțiune asupra fătului de către FDA - X.

La momentul tratamentului trebuie să întrerupeți alăptarea.

Efecte secundare ale metotrexatului

Din sistemul nervos si organele senzoriale: encefalopatie (în special atunci când sunt administrate doze multiple de intratecală precum și la pacienți după iradiere cerebrală), amețeli, dureri de cap, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate a mușchilor din spate a gâtului, convulsii, paralizie, hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, ruperea excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Deoarece sistemul circulator (sânge, hemostază): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogamaglobulinemie, hemoragie, septicemie din cauza leucopeniei; rar - pericardită, efuziune pericardică, hipotensiune arterială, tulburări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebita, embolie pulmonară).

Din partea sistemului respirator: rareori - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbarea infecțiilor pulmonare.

Din tractul digestiv: gingivita, faringita, stomatită ulcerativă, anorexie, greață, vărsături, diaree, dificultăți la înghițire, melenă, ulcerații ale mucoasei gastro-intestinale, hemoragii gastro-intestinale, enterită, leziuni hepatice, fibroza si ciroza hepatica (probabilitatea este crescută la pacienții care primesc terapie continuă sau pe termen lung).

Cu sistemul urogenital: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie sau nefropatia hiperuricemie severe, dismenoree, oligospermie instabila, oogenesis defectuoasa si procesul spermatogenezei, defecte fetale.

Pentru piele: eritem pielii, mâncărimi, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoze, erupții cutanate, acnee cum ar fi, escoriații, peeling, sau de-pigmentare a pielii, vezicule, foliculita, telangiectasia, necroliză epidermică toxică, Stevens - Johnson.

Reacții alergice: febră, frisoane, erupție cutanată, urticarie, anafilaxie.

Altele: imunosupresie, rareori - infecție oportunistă (bacteriană, virală, fungică, protozoară), osteoporoză, vasculită.

interacțiune

Amplificat și prelungit acțiunea metotrexatului, ceea ce duce la intoxicație, promovează utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfamide, corticosteroizi, tetraciclină, trimetoprim, cloramfenicol și paraaminogippurovoy acid para-aminobenzoic, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Ea îmbunătățește acțiunea anticoagulante (cumarinice sau indandione derivate), și crește riscul de sângerare. Medicamentele cu penicilină reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Odată cu utilizarea simultană a metotrexat și metotrexat asparaginaza, eventual, acțiune de blocare. Neomicina (pentru administrare orală) poate reduce absorbția metotrexatului (pentru administrare orală). Medicamente asociate cu modificări patologice în sânge, să consolideze și leucopenie / sau trombocitopenie, în cazul în care aceste medicamente au aceleași ca și acțiunea metotrexat asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care inhibă funcția măduvei osoase sau radioterapia potențează efectul și inhibă aditiv funcția măduvei osoase. Posibile efecte citotoxice sinergice cu citarabină, cu utilizare simultană. Odată cu utilizarea simultană a metotrexatului (intratecal) cu aciclovir (parenteral) pot tulburări neurologice. In combinatie cu vaccinuri virale vii poate duce la intensificarea replicării virusului din vaccin, au crescut efectele secundare ale vaccinului și scăderea producției de anticorpi, ca raspuns la ambele vaccinuri vii și inactivate.

supradoză

Simptome: Nu există simptome specifice.

Tratament: administrarea imediată a folinatului de calciu pentru a neutraliza efectul mielotoxic al metotrexatului (oral, intramuscular sau intravenos). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat, trebuie introdusă în prima oră; dozele ulterioare sunt administrate după cum este necesar. Acestea cresc hidratarea organismului, alcalinizează urina pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților acestuia în tractul urinar.

Calea de administrare

În interior, parenteral (v / m, iv, intraarterial, intratecal), în funcție de dovezi.

Substanțe de precauție metotrexat

Aplicați sub supraveghere medicală atentă. Pentru depistarea precoce a simptomelor toxice trebuie să monitorizeze starea de sânge periferic (numărului de leucocite și trombocite: în primul rând, o zi, apoi la fiecare 3-5 zile, în prima lună, apoi 1 dată în 7-10 zile în remisie - 1 la fiecare 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, funcția renală, fluoroscopia periodică a organelor toracice. MTX este oprit dacă numărul de limfocite în sânge este mai mică de 1,5 x 10 9 / l, numărul de neutrofile - mai mic de 0,2 x 10 9 / l, numărul de trombocite mai mic de 75 x 10 9 / l. Creșterea nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din conținutul original necesită măsurarea repetată a clearance-ului creatininei. Creșterea nivelului de bilirubin necesită terapie intensivă de detoxifiere. Studiul de sânge de măduvă osoasă este recomandată înainte de tratament, 1 dată în timpul tratamentului și după finalizarea cursului. Nivelul Metotrexatul în plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, și 24, 48 și 72 ore (pentru a detecta semnele de toxicitate, care este andocat prin introducerea folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze mari și înalte, este necesar să se monitorizeze pH-ul urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). În acest scop, se injectează în IV un amestec de 40 ml soluție 4.2% de bicarbonat de sodiu și 400-800 ml dintr-o soluție izotonică de clorură de sodiu cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2-3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze mari și înalte este combinat cu hidratarea îmbunătățită (până la 2 litri de lichid pe zi).

Aceasta ar trebui să acorde o atenție deosebită cazurilor reducerea măduvei osoase hematopoietice cauzate de radioterapie, chimioterapie, sau utilizarea prelungită a anumitor medicamente (derivați de sulfonamidă amidopirina, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, afecțiunea generală se înrăutățește, ceea ce reprezintă cel mai mare pericol pentru pacienții de vârstă tânără și înaintată.

În cazul dezvoltării diareei și stomatitei ulcerative, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt, altfel poate duce la apariția enteritei hemoragice. Dacă există semne de toxicitate pulmonară (în special, tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului unor efecte toxice ireversibile asupra plămânilor. Cu prudență prescrisă la pacienții cu funcție hepatică și / sau renală afectată (reduceți doza).

Utilizarea alcoolului și a drogurilor cu hepatotoxicitate ar trebui evitată, deoarece utilizarea lor în tratamentul metotrexatului crește riscul de leziuni hepatice; stai lung la soare. În cazul tratamentului combinat, fiecare medicament trebuie luat la ora programată; cu doza ratată, medicamentul nu este luat, doza nu este dublată.

În timpul perioadei de tratament nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri virale, trebuie evitată contactul cu persoanele care au primit un vaccin împotriva poliomielitei și a pacienților cu infecții bacteriene. Vaccinurile virale vii nu trebuie utilizate la pacienții cu leucemie în stadiul de remisie timp de cel puțin 3 luni de la ultimul ciclu de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin polio oral pentru persoanele care se află în contact strâns cu un astfel de pacient, în special cu membrii familiei, ar trebui amânată.

Semnele de asuprire a funcției măduvei osoase, sângerări sau hemoragii neobișnuite, scaune negre, sânge în urină sau fecale sau spoturi roșii de pe piele necesită consultări medicale imediate.

Aveți grijă să evitați tăieri accidentale cu obiecte ascuțite (aparate de bărbierit, foarfece), să evitați sporurile de contact sau alte situații în care se pot produce hemoragii sau răniri.

Prezența ascitelor, a exudațiilor pleurale, efuziunii în zona plăgilor operative contribuie la acumularea de metotrexat în țesuturi și îmbunătățește acțiunea acestuia, ceea ce poate duce la intoxicație a organismului.

Intervențiile dentare trebuie, dacă este posibil, să fie finalizate înainte de începerea tratamentului sau amânate până când imaginea sanguină este normalizată (posibil creșterea riscului de infecții microbiene, încetinirea procesului de vindecare, gingii sângerânde). În timpul tratamentului, utilizați prudență atunci când utilizați periuțe de dinți, atelați sau scobitori.

Pacienții care dezvoltă ca urmare a trombocitopeniei metotrexat recomandat să ia măsuri speciale de precauție (limita venipunctură frecvență, eșecul / m preparate injectabile depozit sumar de urina si fecale oculte secrete de sânge, prevenirea constipației, respingerea utilizării acidului acetilsalicilic, etc. ), cu leucopenie - monitorizați cu atenție dezvoltarea infecțiilor. La pacienții cu neutropenie cu temperatură în creștere, utilizarea antibioticelor trebuie începută empiric.

Instrucțiuni speciale

Metotrexatul de injectare sub formă de pulbere liofilizată din cauza prezenței unui conservant nu este adecvat pentru administrarea intratecală.

Concepția trebuie evitată în timpul tratamentului cu metotrexat și după aceasta (la bărbați - la 3 luni după tratament, pentru femei - cel puțin un ciclu de ovulație). După tratamentul cu metotrexat, se recomandă utilizarea folinatului de calciu pentru a reduce efectele toxice ale unor doze mari de medicament.

Este necesar să se respecte regulile necesare utilizării și distrugerii medicamentului.

Mecanismul de acțiune al metotrexatului

■ Afectează răspunsul imun humoral și celular, inhibând proliferarea limfocitelor T și B.

■ Inhibă activitatea monocitelor, fibroblastelor.

■ Reduce sinteza IgG.

■ Suprimă activitatea macrofagelor.

■ Reduce exprimarea TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Inhibă activitatea dehidrofolat reductazei.

■ Induce apoptoza celulelor imunocompetente.

■ Reduce activitatea metaloproteinazelor matriceale.

■ Are efecte antiinflamatorii directe și indirecte. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo și utilizarea praktikamnogoletnego MT sugerează că eficacitatea MTX monoterapie a fost superioară față de placebo și nu inferior la alte DMARD, iar la începutul eficienței RA MT nu este inferior la eficacitatea inhibitorilor de TNF-alfa în monoterapie. Tratamentul pe termen lung al MT contribuie la dezvoltarea unui efect clinic stabil, atât simptomatic (reducerea durerii articulare, rigiditate, ameliorarea stării funcționale), cât și în bază (inhibarea distrugerii cartilajului și a osului). Utilizarea MT cu un mic RA vechi este mai eficientă decât în ​​stadiul avansat. Pacienții cu RA primesc MT pe o perioadă lungă de timp, estimată la mulți ani, ceea ce este rar întâlnit în tratamentul altor DMARD-uri. O astfel de terapie prelungită permite reducerea nevoii zilnice de AINS GKi, până la eliminarea completă a acestora. MT permite stabilizarea sau încetinirea progresiei distrugerii articulațiilor, mai mult decât aurul parenteral și azatioprina și aproximativ aceeași măsură ca leflunomida sau ciclosporina A. Este combinată cu alte DMARD-uri, biologici de inginerie genetică și prednison care vă permit să obțineți performanțe mai ridicate, cu același nivel de securitate. Nu este indicată asocierea cu sulfasalazină, deoarece nu duce la creșterea eficienței fie a MT, fie a sulfasalazinei. MT este ingerat, subcutanat și intramuscular. Deși se administrează cel mai frecvent pe cale orală, mulți preferă calea parenterală de administrare, deoarece aceasta crește activitatea farmacologică a medicamentului, iar spectrul evenimentelor adverse scade. Utilizarea MT începe de obicei cu 7,5 mg / săptămână, indiferent de vârstă și de prezența bolilor comorbide. Doza este crescută treptat cu 2,5 sau 5 mg pe săptămână. Dacă activitatea inflamatorie nu este redusă, doza de MT este crescută la 20-25 mg / săptămână, iar la unii pacienți până la 30 mg / săptămână. Utilizarea dozelor mai mari de MT (15-25 mg / săptămână) este asociată cu o eficacitate mai mare cu o tolerabilitate echivalentă. Perioada de la începerea tratamentului până la apariția unui efect pozitiv este de obicei 4-6 săptămâni.

Reacții adverse în tratamentul MT apar la fiecare al doilea pacient. Acestea sunt cauzate de diverse cauze, și de multe ori sunt asociate cu deficit de acid folic (complicații gastro-intestinale), sunt reacții de afișare adenozinzavisimyh (nodulez, neurotoxicitate) sau reacții asociate cu acumularea de metaboliți poliglyutaminirovannyh (hepatotoxicitate). Posibile complicații idiosincratice și alergice (pneumonită, maculopapuloză).

Factorii care afectează frecvența și severitatea reacțiilor adverse MT includ o mare doză unică, timp de expunere, vârstă înaintată, insuficiență renală, utilizarea simultană a altor antifolaților (Mclnnesetal., 2009), precum și doza totală, calea de administrare, modul de recepție a medicamentului transferat (hepatită, hemocitopenie) și comorbidități (abuzul de alcool, afecțiuni ale plămânilor, ficatului, rinichilor). În același sens, are o valoare de boala patologiei viscerale care stau la baza (fibrozare alveolita, fibroza hepatică), starea funcțională a organelor afectate și sisteme de corp (insuficienta hepatocelular, disfuncție renală), terapia concomitentă, sensibilitatea individuală (absorbanță, idiosincrasie, efectul vârstei) și forma nosologică.

Cel mai adesea apar complicații la nivelul tractului gastro-intestinal superior (mucozită, stomatită erozive, greață, vărsături, dureri la nivelul abdomenului superior, dispepsie intestinală, melenă, ulcerații ale mucoasei tractului gastro-intestinal, hemoragie enterocolite) și hyperenzymemia ca pregătire de afișare hepatotoxicitate. Fibroza hepatică indusă de MT este rară la pacienții cu monitorizare regulată a toxicității hepatice. În ceea ce privește biopsia hepatică, nu este un studiu necesar pentru tratamentul MT. Un astfel de studiu este recomandat atunci când se dezvoltă insuficiență hepatocelulară în timpul tratamentului MT și după terminarea acestuia.

Pneumonita hipersensibilă este o complicație rară și nu depinde de doza cumulată, vârsta sau modul de administrare a medicamentului. În jumătate din cazuri apare în primele 32 de săptămâni de tratament. Această complicație este însoțită de scurtarea respirației și tuse neproductivă. Manifestările sale clinice pot fi eliminate prin eliminarea medicamentului și numirea lui GK. Factorii predispozanți pentru dezvoltarea pneumonitei sunt vârsta înaintată și diabetul. Progresia pneumonitei cu rezultate în fibroza pulmonară nu este de obicei observată.

În 3% dintre pacienții tratați cu MT, apar complicații hematologice (leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie). Medicamentul este potențial teratogen, deci trebuie făcută contracepția în timp ce luați-o. Mai puțin frecvent, există răspunsuri neuroendocrine (dureri de cap, letargie, febra, dismenoree, mareele, oligospermie), aderarea infecții secundare (bacteriene, virale, fungice, protozoare), reacții alergice (prurit, erupții cutanate maculopapulare) și accentuarea căderii părului, acute insuficiență renală, azotemie, hematurie brută și hemoragie nazală repetată, cu număr normal de trombocite.

Pentru a reduce riscul evenimentelor adverse în tratamentul MT, se recomandă monitorizarea atentă, administrarea parenterală și administrarea de acid folic. Utilizarea MT cu acid folic poate reduce riscul de dezvoltare și severitatea efectelor secundare gastro-intestinale, hematologice, precum și a preveni dezvoltarea mucozitei sau o creștere a aminotransferazelor. Acidul folic este de obicei prescris pentru 1-3 μg / zi în zile libere de MT. Reduce activitatea MT, dar această acțiune pare nesemnificativă și, în esență, nu afectează eficacitatea medicamentului principal. Acidul folinic (leucovorin) ajută de asemenea la reducerea acidului folic și este mai activ decât acidul folic. Este indicat pentru pacienții cu toxicitate acută MT și pronunțată.

În tratamentul MT, ca și în cazul altor medicamente citotoxice, se dezvoltă un complex de simptome de boală citotoxică. Principalele sale manifestări sunt sindromul oral, mielosupresia, hepatita, enteropatia necrotică, epilarea. Sindromul oral se manifestă prin umflarea mucoasei orale, hiperkeratoză minoră, stomatită ulcerativă. Mielosupresia trebuie diagnosticată cu leucopenie.

Data adaugarii: 2015-08-14; Vizualizări: 351; ORDINEAZĂ ÎNTREPRINDEREA

A. Mecanismul de acțiune al metotrexatului.

Metotrexatul inhibă DHFR izolat din celule mamifere și bacteriene,

în ciuda faptului că, de obicei, nu penetrează în celulele bacteriene [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Acțiunea metotrexatului este foarte specifică: provoacă o inhibare de 50% a DHFR la o concentrație de 10-9 M, la care nu afectează nicio altă enzimă.

Dihidrofolat reductaza de diferite tipuri poate cataliza recuperarea acidului folic și a dihidrofolatului, deși dihidrofolatul reacționează cu enzime vertebrate de 4-10 ori mai rapid decât acidul folic. Rata de recuperare a folatului de către enzimele bacteriene este foarte scăzută [Blakley, 1969].

Analiza cu raze X a dihidrofolat reductaza (DHFR), cristalizat cu metotrexat, a permis să înțeleagă mai bine mecanismul de acțiune al acestui inhibitor și să vizualizeze interacțiunea medicamentului la receptor [Matthews și colab., 1977], iar mai târziu Bolin și colab. (1982) a folosit instrumentul cu o rezoluție de până la 0,17 nm. Diagrama enzimei DHFR, a coenzimelor sale (NADPH) și a metotrexatului este prezentată în Fig. 9.4. Enzima descrisă pe el a fost obținută de la bacteria Lactobacillus casei și aceiași autori au raportat DHFR (cristalizat cu metotrexat) extras din bacterii E. coli. Totuși, aceștia nu au reușit să cristalizeze metotrexatul împreună cu DHFR, extras din corpul oricărei vertebrate.

Metotrexatul se leagă de enzima obținută din L. casei, după cum urmează. Anionul Asp-26 al enzimei este legat de cationul amidiniu format din atomii N-1 și 2-NH₂ substanță medicinală (valori pK_și din tabelul din coloana N-1. 9.3). Grupările amino legate la atomul C-4 al substanței medicamentoase formează o legătură de hidrogen cu grupările carbonil Leu-4 și Ala-97. Grupa a-dareboxil a enzimei de glutamină metotrexat formează o legătură ionică cu lanțul lateral principal al Arg-57. Inelul pteridinic penetrează în cavitatea delimitată de Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A și A1a-97.

rest p-aminobenzoil este situată în cavitatea adiacente înconjurată lanțuri laterale lipofile 27 și Leu-Phe-LP, pe de o parte, și Phe-49, Pro-50 și Leu-54 - pe de altă parte.

Molecula NADPH a coenzimei este complet extinsă; porțiunea de nicotinimidă este situată opus inelului 38 de pteridină

Fig. 9.4. Stereogramă a situsului de legare pteridin al ductazei L. casei. Metotrexatul inhibitor este evidențiat cu linii îndrăznețe, proteina este ușoară, molecula NADP (doar o parte din ea este arătată) este punctată; atomii de carbon sunt descriși sub formă de atomi mici și de oxigen, precum cercurile luminoase mari, atomii de azot sub formă de cercuri negre; numerele încrucișate sunt moleculele de apă legată [Bolin et al., 1982].

într-o poziție care facilitează transferul ionului de hidrură din ciclul piridinei la atomul de carbon din poziția 6 a inelului pteridinic [Filman și colab., 1982].

Diagrama pentru enzima obținută din bacteriile E. coli este aproape identică cu cea din fig. 9,4 [Bolin și colab., 1982].

O caracteristică distinctivă a metotrexatului este că, atunci când se leagă de enzimă, enzimele pteridine ale antimetabolitului și substratului natural sunt orientate opus. Spre deosebire de metotrexat (vezi mai sus), dihidrofolatul este caracterizat prin următoarele [Bolin et al., 1982]: atomul N-1 nu este legat, 2-NH₂, precum și 0-4, este asociat numai cu molecule de apă, atomul N-3 formează o legătură de hidrogen cu Asp-26, atomul N-5 nu este legat și atomul N-8 este legat la Leu-4 de forțele van der Waals. Astfel, ciclul pteridin al unui substrat normal, spre deosebire de metotrexat, este asociat cu enzima mult mai slabă. Legăturile formate de porțiunea para-aminobenzoil și glutamină a metabolitului și a antagonistului său sunt identice. Acesta este tocmai motivul pentru indicele de inhibiție neobișnuit de mare (1:10 000) de metotrexat în comparație cu acidul dihidrofolic.

Se crede că principalul motiv al diferitelor orientări ale metotrexatului și substratului atunci când se leagă cu enzima este în poziții diferite și bazicitatea atomului de azot cel mai bazic din moleculă (vezi tabelul 9.3). Metotrexatul este de aproape o sută de ori mai puternic decât acidul dihidrofolic, datorită

Tabelul 9.3. Valorile pKa ale acidului folic și derivații săi (intrări) obținute: A - utilizând spectrofotometrie, B - utilizând probe RMN îmbogățite în 13 C la atomul C-2 [Roy, 1977; Cocco și colab., 1981]

prin înlocuirea grupării amidice ciclice (CO-4 / NH-3) cu o grupare amino. Trebuie remarcat faptul că cele mai de bază gruparea amidino centru de metotrexat este N „= C 2 -NH2, care este în conjugare, în timp ce centrul cel mai de bază în molecula de acid dihidrofolic este situat într-un alt nucleu ciclu pteridină și nu intră în contact cu nici un centru de încărcat oppositely enzime moleculare.

Centrul cel mai de bază al moleculei metotrexat are un pKa de 5,71 și, prin urmare, numai 2% din acesta va exista ca un cation la pH 7,3 în apă (Tabelul 17.1). Prin urmare, chiar dacă se presupune că molecula metotrexatului formează doar o legătură ion-dipol cu ​​molecula de acid aspartic, atunci aceasta ar fi suficientă pentru a oferi un avantaj competitiv mare al metotrexatului în comparație cu acidul dihidrofolic. Cu toate acestea, ar fi de așteptat ca valoarea pKa determinată în apă, va fi de fapt considerabil mai mare în interiorul unei cavități căptușite cu lipide, ceea ce corespunde inel exact pteridinei de molecule de metotrexat per se, dar nu dihidrofolat. Această creștere a bazicității se datorează unei scăderi a constantei dielectrice și absenței moleculelor de apă concurente. Ipoteza de creștere a moleculelor bazicitate de metotrexat la legarea la enzimă este confirmată și de datele spectrelor RMN înregistrate pentru metotrexat, îmbogățit izotopic 13 C (90%) la C-2 [Cocco et al., 1981]. S-a stabilit că semnalul caracteristic al atomului C-2 din cationi este menținut până la pH 10, în timp ce în condiții similare, pKa principală a acidului folic, egală cu 2,4, nu se modifică. Nu se știe ce se întâmplă exact cu acidul dihidrofolic în aceste condiții, deoarece stabilitatea insuficient de mare nu permite să se tragă concluzii valide. (Toate studiile au fost efectuate pe DHFR obținut de la Streptococcus faecium.)

metotrexat

Nume comerciale:

Informații despre licență:

Categoria de siguranță a utilizării medicamentului în timpul sarcinii:

Statutul juridic:

eliberat numai prin prescripție medicală.

Mod de utilizare:

oral, intrathecal, intravenos, intramuscular, subcutanat.

Date farmacocinetice:

Metotrexatul este cunoscut în mod formal ca ametopterină, un inhibitor al metabolismului, precum și antifolat. 2) Utilizat în tratamentul cancerului, bolilor autoimune, sarcinii ectopice și este introdus și în timpul avorturilor medicale. Acțiunea medicamentului se bazează pe inhibarea metabolismului acidului folic. Metotrexatul a venit să înlocuiască antipolitul aminopretin mai toxic încă din anii 1950. Medicamentul a fost sintetizat de biochimistul indian Yellapragada Subbaroa și adus la stadiul de utilizare clinică de către un pediatru american Sydney Farber. Medicamentul este inclus în lista medicamentelor esențiale ale Organizației Mondiale a Sănătății. 3)

Utilizarea medicală

chimioterapie

Metotrexatul a fost creat inițial pentru a fi utilizat în chimioterapie și este utilizat în această zi, atât singur, cât și în combinație cu alți agenți. Este eficient în tratarea anumitor tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân, creier și gât, leucemie, limfom, cancer pulmonar, sarcom osteoblastic, cancer de vezică urinară, precum și în tratamentul neopraziunii trofoblastice.

Boli autoimune

Metotrexatul este utilizat pentru a trata anumite boli autoimune, cum ar fi artrita, dermatomiozita juvenilă, psoriazis, artrita psoriazică, lupus, sarcoidoza, boala lui Crohn (conform unor studii recente, metotrexat rareori evacuate in boala Crohn), eczeme și diverse forme de vasculita. Inițial, metotrexatul a fost conceput pentru utilizare în chimioterapie (în doze mari), dar în doze mici, metotrexatul este sigur și bine tolerat în tratamentul bolilor autoimune. Datorită eficacității sale ridicate, metotrexatul în doze mici este utilizat pe scară largă și este primul din lista de medicamente pentru tratamentul artritei reumatoide. Consumul de droguri durează de la 12 până la 52 de săptămâni, dar uneori această perioadă este redusă cu 16% datorită unor efecte negative de la administrarea metotrexatului. Deși dozele mici de medicament sunt utilizate pentru tratarea bolilor autoimune, efectele secundare cum ar fi pierderea parului, greața, durerile de cap și pigmentarea pielii sunt destul de probabile. 4) Prin monitorizarea corespunzătoare a cursului tratamentului, asocierea metotrexatului cu AINS este sigură. Potrivit mai multor studii și studii, cei mai mulți oameni, metotrexați, au avut o perioadă mai lungă de timp (până la un an), au suferit mai puțină durere, au condus la un stil de viață mai activ, la tumorile și articulațiile lor subțiate, iar boala sa manifestat mult mai puțin. Radiografiile au arătat o scădere a ratei de dezvoltare a bolii, iar în 30% din cazuri boala a încetat să progreseze cu totul. Persoanele care au luat metotrexat în timpul perioadei de tratament pentru poliartrita reumatoidă au fost mai puțin susceptibile la astfel de boli cum ar fi infarctul miocardic (atac de cord) și accidentul vascular cerebral. Metotrexatul a fost, de asemenea, utilizat pentru a trata scleroza multiplă.

avort

Metotrexatul este un abortiv, adesea folosit pentru a pune capăt sarcinii în stadiile incipiente, de obicei combinat cu misoprostol. De asemenea, utilizat pentru tratarea sarcinii ectopice, în cazul în care tubul uterin nu a fost întrerupt. 5)

osteoartrită

Datorită proprietăților antiinflamatorii ale metotrexatului, mai recent, cercetările au început cu privire la tratamentul osteoartritei cu utilizarea acestui medicament. Într-un studiu randomizat, au fost analizate efectele metotrexatului asupra pacienților cu osteoartrita simptomatică a genunchiului, și anume reducerea durerii și îmbunătățirea funcționării. Celuilalt grup a primit un placebo. Sa observat că la pacienții cărora li sa administrat metotrexat, durerea a fost semnificativ redusă (în funcție de scala analogică vizuală) - de la 66,7 până la 40,5 (-26,2) după 28 de săptămâni, în cazul placebo - de la 66, 5 până la 51,7 (-14,8)). În cursul acestui studiu, s-au găsit alte îmbunătățiri - funcționarea, rezistența articulațiilor și medicamentul a fost de asemenea utilizat ca analgezic.

Metotrexat: instrucțiuni de utilizare

Metotrexatul este administrat oral sau injectat (intramuscular, intravenos, intratecal sau subcutanat). Medicamentul se administrează pe cale orală săptămânal, nu zilnic, pentru a reduce toxicitatea. Se recomandă efectuarea cu regularitate a unui număr total de sânge, nivel hepatic și creatinină. Creatinina trebuie măsurată cel puțin o dată la două luni.

Metotrexat: efecte secundare

Cele mai des întâlnite efecte negative includ: hepatotoxicitatea (leziuni hepatice), stomatită ulcerativă, scăderea numărului de globule albe și, ca urmare, susceptibilitatea la infecții, greață, dureri abdominale, oboseală, febră, amețeli, pneumonie acută, fibroză rară insuficiență renală și pulmonară. Metotrexatul este teratogen (nociv pentru embrion) și, prin urmare, este interzis în timpul sarcinii (categoria de siguranță a medicamentului în timpul sarcinii este X). Sa raportat reacția sistemului nervos central la medicament, în special la administrarea intratecală - mielopatia și leukoencefalopatia. Efecte negative, de asemenea, apar pe piele, mai ales atunci când se iau doze mari de droguri. 6) Există încă un alt efect negativ inexplicabil de a lua metotrexat - deteriorarea neurologică și pierderea memoriei. Neurotoxicitatea poate apărea atunci când medicamentul depășește bariera hemato-encefalică și distruge neuronii din cortexul cerebral. Pacienții cu cancer și al căror tratament include metotrexat, numesc acest efect "ceață chimică".

Interacțiuni cu alte medicamente

Penicilina poate reduce rata de excreție a metotrexatului și astfel crește toxicitatea. Dacă este necesar, utilizați aceste două medicamente în același timp, se recomandă o monitorizare îmbunătățită a stării organismului. Aminoglicozidele, neomicina și paromomicina reduc absorbția metotrexatului de către tractul gastro-intestinal. 7) Probenecidul inhibă excreția metotrexatului, ceea ce crește toxicitatea. Retinoizii și trimetoprima în contact cu metotrexatul contribuie la creșterea hepatotoxicității și hematotoxicității. Alte imunosupresoare, cum ar fi ciclosporina, pot agrava hematologia metotrexatului, ceea ce duce la toxicitate. AINS-uri, de asemenea, extrem de dăunătoare interacționează cu metotrexatul. Sa observat o creștere a toxicității hematologice a metotrexatului utilizând oxizi de azot. 8) Inhibitorii pompei de protoni, cum ar fi omeprazolul și valproatul anticonvulsivant, duc la o creștere a concentrației de metotrexat în plasma sanguină, deoarece includ agenți cum ar fi cisplatina, colestiramină și dantrolenă. Cofeina poate antagoniza efectele metotrexatului asupra artritei reumatoide prin antagonizarea receptorilor pentru adenozină.

Mecanisme de acțiune

Coenzima acidului folic și metotrexatul de droguri anti-cancer sunt foarte asemănătoare în structură. Ca rezultat, metotrexatul este un inhibitor competitiv al multor enzime care folosește folatul. Metotrexatul afectează cancerul și artrita reumatoidă în două moduri diferite. În ceea ce privește cancerul, metotrexatul inhibă competitiv dihidrofolat reductaza (DHFR), o enzimă implicată în sinteza tetrahidrofolatului. 9) Apropierea metotrexatului cu DHFR este de o sută de ori mai mare decât cea a folatului cu DHFR. DHFR catalizează conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat activ. Acidul folic este necesar pentru sinteza de novo a nucleozidului de timidină necesară pentru sinteza ADN. Folia este necesară pentru biosinteza pe bază de purină și pirimidină, astfel încât sinteza va fi inhibată. Metotrexatul inhibă, respectiv, sinteza ADN, PHA, timidilate și proteine. În tratamentul artritei reumatoide, inhibarea DHFR nu este mecanismul principal, în plus față de aceasta, un număr de alți acționează, și anume: inhibarea enzimelor implicate în metabolizarea purinelor, ceea ce duce la acumularea de adenozină; inhibarea activării celulelor T și inhibarea exprimării moleculei de adeziune intercelulară a celulelor T; inhibarea activității metiltransferazei, care conduce la (de) activarea activității enzimelor relevante pentru funcția sistemului imunitar. 10) Un alt mecanism este inhibarea legării interleukinei-1 beta la receptorul său de suprafață celulară.

Istoria

În 1947, o echipă de cercetători condusă de Sydney Farber a prezentat aminopterina, un analog chimic al acidului folic, dezvoltat de Yellapragad Subbarao, un medicament care a promovat remiterea leucemiei acute limfoblastice la copii. Dezvoltarea analogilor de acid folic este încălzită prin speculațiile că acidul folic agravează leucemia și că, în timp ce reducerea conținutului de acid folic din dietă poate duce la îmbunătățirea stării pacienților; mecanismul de acțiune de atunci nu era încă cunoscut. Au fost de asemenea dezvoltați și alți analogi ai acidului folic, iar până în 1950, metotrexatul (denumit apoi ametopterină) a fost propus pentru tratamentul leucemiei. Studiile efectuate pe animale, ale căror rezultate au fost publicate în 1956, au arătat că indicele terapeutic al metotrexanului a fost mai mare decât cel al aminopterinei, ceea ce a dus la încetarea eliberării aminopterinei, înlocuită cu metotrexat. În 1051, Jane Wright a demonstrat utilizarea metotrexatului pe tumori solide, efectul fiind remisia cancerului mamar. 11) Grupul Wright a fost primul care a demonstrat efectul medicamentului asupra tumorilor solide, care a fost radical diferit de leucemie, care este un cancer de măduvă osoasă. Ming Chiu Lee în 1956 a demonstrat o remisiune completă a choriocarcinomului și a chorioadenomului la femei, iar în 1960, Wright a obținut remiterea miocozei fungoide.

metotrexat

Mecanism de acțiune

Medicamentele antitumorale, citostatice din grupul de antimetaboliți inhibă dihidrofolat reductaza, care este implicată în reducerea acidului dihidrofolic la acidul tetrahidrofolic (purtător de fragmente de carbon necesare pentru sinteza nucleotidelor purinice și derivaților acestora). Inhibă sinteza, repararea ADN și mitoza celulară.

În plus, în celulă, metotrexatul este supus poliglutamilării prin formarea de metaboliți, care sunt importanți în implementarea activității biologice a metotrexatului. Acești metaboliți (spre deosebire de metotrexatul nativ nativ) au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci asupra enzimelor distal-dependente de folat, incluzând sintetaza timidilat, transamilaza 5-aminoimidazol-4-carboxamidoridă (AICAR). Se presupune că acest lucru ne permite să explicăm eficacitatea terapeutică a dozelor scăzute de metotrexat, insuficiente pentru a suprima complet activitatea DHF. Inhibarea DHF, care duce la o scădere a sintezei ADN, este observată în principal în administrarea de doze ultrahigh (> 1000 mg / m2), care formează baza efectului antiproliferativ al medicamentelor, care este important în tratamentul pacienților cu cancer.

Când se utilizează doze mici de metotrexat, inhibarea DHF este probabil mai puțin importantă, iar eficacitatea clinică a acesteia este asociată cu acțiunea derivaților de glutamină. Întrucât metabolismul metotrexatului este finalizat în decurs de 24 de ore, cea mai mare parte din MT luată o dată pe săptămână se află în interiorul celulelor sub formă de derivați poliglutaminați. Acestea din urmă sunt deosebit de active împotriva inhibării sintetazei timidilatului și în special a AICAR, a cărui componentă ribozidică are capacitatea de a inhiba deaminaza c-adenozin monofosfat și hidrolaza S-adenozil homocisteinei. Acumularea intracelulară indusă de metotrexat de AICAR conduce la eliberarea de adenozină, care la rândul ei prezintă activitate antiinflamatoare. Acest lucru permite tratarea metotrexatului (cel puțin atunci când este utilizat în doze mici), nu ca agent antiproliferativ (imunosupresor), ci ca medicament antiinflamator.

Un alt mecanism de acțiune al metotrexatului este asociat cu influența asupra sintezei poliaminelor, și anume suprimarea regenerării intracelulare a metioninei din homocisteină, care sunt implicate în reacțiile imune mediate celular.

Farmacocinetica

Absorbția orală este dependentă de doză: după administrare, 30 mg / m2 este bine absorbit, cu o biodisponibilitate medie de 50%. Absorbția este redusă atunci când este administrată în doze mai mari de 80 mg / m2 (posibil datorită saturației).

La copiii cu leucemie, absorbția variază între 23 și 95%. Cmax este de 1-2 ore cu administrare orală și 30-60 de minute cu administrare intramusculară. Alimentarea încetinește absorbția și reduce Cmax. Asociat cu proteinele plasmatice cu aproximativ 50%. Volumul de distribuție - 0,18 l / kg.

Când se administrează în doze terapeutice, indiferent de calea de administrare, practic nu pătrunde prin BBB (după administrarea intratecală, se obțin concentrații mari în lichidul cefalorahidian). Pătrunde în laptele matern.

După administrarea orală, este parțial metabolizată de către flora intestinală, partea principală - în ficat (indiferent de calea de administrare), cu formarea unei forme poliglutamine active farmacologic care inhibă dihidrofolat reductaza și sinteza timidinei.

T1 / 2 la pacienții cărora li se administrează mai puțin de 30 mg / m2 de medicamente în faza inițială este de 2-4 ore, iar în ultimul, mai lung, 3-10 ore când se utilizează doze mici și 8-15 ore - mari. În cazul insuficienței renale cronice, ambele faze ale eliminării medicamentului pot fi prelungite semnificativ.

Se elimină în principal prin rinichi în formă nemodificată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară (administrarea intravenoasă se excretă 80-90% în 24 de ore), până la 10% se excretă în bilă (cu reabsorbție ulterioară în intestin). La pacienții cu insuficiență renală, asciți sau transudați severi, excreția este încetinită semnificativ. Când este reintrodus, se acumulează în țesuturi ca metaboliți, este detectat intracelular timp de 7 zile sau mai mult după o singură doză de medicament.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, metotrexatul se acumulează intens în țesutul sinovial, care este unul din motivele importante pentru eficacitatea sa ridicată în această boală. Metotrexatul nu are efecte toxice semnificative asupra celulelor cartilagiilor articulare in vitro și in vivo.

mărturie

Contraindicații

Măsuri de precauție

Metotrexatul este un medicament citotoxic, așa că trebuie să aveți grijă când îl manipulați.

În timpul tratamentului trebuie:
■ pentru detectarea în timp util a simptomelor de intoxicare, monitorizați starea sângelui periferic (numărul de leucocite și trombocite: mai întâi în fiecare zi, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi o dată la fiecare 7-10 zile, în timpul remisiunii - o dată la 1-2 săptămâni ), activitatea transaminazelor hepatice, funcția renală, fluoroscopia periodică a organelor toracice;
■ monitorizarea stării hematopoiezei măduvei osoase (înainte de tratament, 1 timp în timpul perioadei de tratament și la sfârșitul cursului);
■ dacă se dezvoltă diaree și stomatită ulcerativă, întrerupeți tratamentul cu metotrexat datorită riscului crescut de enterită hemoragică și perforare a peretelui intestinal (moartea pacienților este posibilă);
■ Refuză iradierea prelungită a soarelui sau utilizarea necorespunzătoare a lămpii UV (este posibilă reacția de fotosensibilitate);
■ utilizarea contraceptivelor fiabile (concepția trebuie evitată atunci când unul dintre parteneri iau metotrexat, bărbații - la 3 luni după tratament, femeile - cel puțin un ciclu de ovulație);
■ Refuzați imunizarea (dacă nu este aprobată de medic) în intervalul de la 3 luni până la 1 an după administrarea medicamentului; alți membri ai familiei pacienților care trăiesc cu el - de la imunizare cu vaccin polio oral (evitați contactul cu persoanele care au primit vaccinul polio sau purtați o mască de protecție care acoperă nasul și gura);
■ luați în considerare faptul că la pacienții cu insuficiență hepatică, metotrexatul T1 / 2 este crescut și, prin urmare, este necesară o reducere a dozei;
■ luați în considerare faptul că metotrexatul poate duce la apariția simptomelor de hepatotoxicitate acută sau cronică (inclusiv fibroza și ciroza hepatică). Hepatotoxicitatea cronică se dezvoltă de obicei după utilizarea prelungită a metotrexatului (de obicei, timp de doi ani sau mai mulți ani) sau se atinge o doză totală cumulată de cel puțin 1,5 g (este posibil un rezultat nefavorabil). Efectul hepatotoxic se poate datora și istoriei concomitente (alcoolism, obezitate, diabet zaharat) și vârstă înaintată.

Se recomandă precauție:
■ când este deshidratat;
■ cu obstrucție a tractului gastro-intestinal, ulcer peptic, colită ulcerativă;
■ cu pietre de guta sau rinichi (urate) din istorie;
■ cu radiații anterioare sau chimioterapie,
■ cu slăbiciune generală;
■ cu insuficiență hepatică și renală moderată;
■ pentru ascite, pleurezie;
■ cu suprimarea moderată a hematopoiezei măduvei osoase;
■ boli pulmonare;
■ persoane în vârstă;
■ persoanele care consumă alcool;
■ cu diabet zaharat;
■ pentru obezitate;
■ împotriva terapiei anticoagulante.

interacțiune

Efecte secundare

Dozare și administrare

supradoză

Simptome: greață, vărsături, alopecie, melenă, insuficiență renală.

Tratamentul: introducerea leukovorinei cât mai repede posibil într-o doză de 10 mg / m2 oral sau parenteral, apoi 10 mg / m2 la fiecare 6 ore timp de 72 ore.

Sinonime

Metotrexat, Zexat, metotrexat-LENS, metotrexat-ebeve, metotrexat pentru injecție, metotrexat pentru injecție 0,005 g, metotrexat Lahema, metotrexat sodic, metotrexat comprimate filmate 0,0025 g Trixil.