Sindromul Lee Fraumeni

Sindromul Li-Fraumeni (sindromul Li-Fraumeni) este un sindrom ereditar cu un mod dominant de moștenire autosomal, însoțit de dezvoltarea timpurie a tumorilor și multiplicitatea lor la un pacient. Istoria familială este adesea împovărată de mai multe cazuri de dezvoltare a unui proces oncologic timpuriu în rudele de gradul I și II de rudenie.

Pentru a dezvolta o boală, este suficient să moșteni o mutație de la unul dintre părinți, adică procesul patologic se dezvoltă în prezența unei mutații în forma heterozygos. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că, în aproximativ 20% din cazuri, sindromul Li-Fraumeni este rezultatul unei mutații de novo, adică care provoacă o mutație spontană într-una din celulele germinative ale părinților (așa-numita mutageneză spontană), într-o astfel de situație împrăștierea istoriei familiei este absentă.

Cel mai adesea, mutațiile se găsesc în gena TP53, situată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13), format din 11 exoni. Până în prezent, descrie mai multe mii de diferite mutatie a genei TP53, sa demonstrat că majoritatea mutațiilor localizate între a 5-a și a 8 exonii modificărilor stocate în porțiunile non-codare a genei, unele mutații reprezentate deleții extinse, care pot fi identificate prin metoda MAPL (amplificarea dependentă de ligază multiplexă a probelor, din limba engleză, amplificarea sondei dependente de ligatura multiplexă).

Gena TP53 codifică o proteină implicată în procesele de stopare a diviziunii celulare, apoptoză, îmbătrânirea fiziologică a celulelor și repararea ADN-ului. O modificare a structurii produsului proteic al genei, precum și o modificare a nivelului de expresie al TP53 conduce la o perturbare a performanței funcțiilor de mai sus prin proteină, care este însoțită de o creștere semnificativă a riscului de apariție a procesului de cancer.

Penetrarea genei este foarte mare. Astfel, la vârsta de 50 de ani, la femeile cu mutație în gena TP53, procesul oncologic se dezvoltă în 93% din cazuri, la bărbați, probabilitatea de a dezvolta cancer este puțin mai mică și este de 68% la vârsta de 50 de ani. În acest caz, vârsta medie de dezvoltare a procesului tumoral la femei este de 29 de ani, la bărbați - 40 de ani. În general, la vârsta de 30 de ani, la persoanele care sunt purtători heterozigoți ai unei mutații în gena TP53, cancerul invaziv se dezvoltă în 50% din cazuri, în timp ce în populația generală doar 1% dintre persoane de această vârstă prezintă un proces oncologic. Până la vârsta de 70 de ani, probabilitatea de formare a tumorii la pacienții cu sindrom Li-Fraumeni este mai mare de 90%.

Cele mai frecvente tumori la acest sindrom sunt sarcomul țesuturilor moi, osteosarcomul, sarcomul cortexului suprarenalian (80% dintre copiii cu carcinom adrenocortic au mutații TP53), cancerul mamar, tumorile cerebrale, leucemia. Medulloblastomul, rabdomiosarcomul, cancerul laringelui și plămânilor, melanomul, tumorile care implică celulele germinale, carcinomul pancreasului, stomacul, prostata sunt, de asemenea, găsite. De regulă, tumorile se dezvoltă la o vârstă fragedă, adesea există un proces oncologic multiplu primar. Sunt descrise cazuri de dezvoltare a choriocarcinomului gestational la o femeie al cărei partener are sindrom Li-Fraumeni. Se constată că această complicație a sarcinii apare în 1% din cazurile de sarcină de la purtătorii masculi ai unei mutații în gena TP53.

În forma clasică a diagnosticului de sindrom Li-Fraumeni este stabilit în timpul dezvoltării sarcom probandului înainte de vârsta de 45 de ani, cu o istorie de familie a pacientului un caz de cancer de orice, înainte de vârsta de 45 de ani și are un caz suplimentar de cancer la orice nivel sub vârsta de 45 de ani sau sarcomul orice vârstă cu rude de gradul I sau al doilea de rudenie (de-a lungul aceleiași linii).

În cursul acestui studiu, se face o căutare pentru eliminarea genei TP53 prin metoda MLPA.

  • Identificarea cauzei genetice a cancerului cu localizare diferită (vezi textul descrierii patologiei) (mai ales atunci când istoricul familial este agravat de mai multe cazuri de dezvoltare a procesului oncologic la o vârstă fragedă).
  • Testarea preventivă pentru a exclude / confirma purtătorul de ștergere din gena TP53 (dacă este detectată o ștergere într-o rudă).
  • Contactați laboratorul Genetico.
  • Eșantionarea biomaterialelor (sânge dintr-o venă sau salivă).
  • Izolarea ADN-ului.
  • Cercetare ADN.
  • Emiterea concluziilor de laborator.

Pentru studiu, trebuie să donezi sânge dintr-o venă.

În ziua testului nu se recomandă să mâncați alimente grase.

N / N - nu a fost detectată mutația.

N / MUT (N / DEL) - a identificat o mutație în forma heterozygos.

Manifestări și terapii în sindromul Li Fraumeni

Sindromul Lee Fraumeni este o boală rară de natură genetică, care crește semnificativ riscul de apariție a neoplasmelor maligne la o vârstă fragedă.

A fost descoperită de oamenii de știință americani Frederick Pei Lee și Joseph F. Fraumeni.

În acest sindrom, tumorile se pot forma în diferite țesuturi și organe ale corpului. Cele mai frecvente sunt:

Numele acestor cancere a compilat și un alt nume pentru acest sindrom - SBLA. Este foarte rar, în prezent dezvoltă metode de determinare a acesteia cât mai curând posibil.

simptome

Simptomele sindromului Li Fraumeni sunt foarte diferite, deoarece se poate forma o tumoare în locuri diferite. În majoritatea cazurilor, acestea depind de locul în care a apărut malignitatea primară.

Cel mai important semn este vârsta tânără a pacientului.

Potrivit statisticilor, riscul de a dezvolta cancer la tineri (sub 30 de ani) este foarte mic și este egal cu 1%. Cu acest sindrom, riscul crește până la 50%. De asemenea, caracteristica caracteristică este faptul că o persoană poate obține același tip de cancer de mai multe ori, în ciuda tratamentului.

motive

Acest sindrom apare ca urmare a unui defect genetic care este moștenit de la părinți într-o manieră autosomală dominantă, adică prezența unei gene deteriorate de la unul dintre părinți este suficientă.

Cauza principală a sindromului este mutația genei TP53. Această gena este un supresor tumoral și controlează divizarea celulelor tumorale, jucând rolul cel mai important în stoparea creșterii lor. În timpul funcționării normale a acestei gene, se produce o proteină specială care ucide celulele tumorale înainte de a începe să se împartă.

Două forme ale acestei boli se disting:

Dacă în primul caz părinții transmit defectul, atunci cea de-a doua mutație a genei apare spontan din motive inexplicabile.

Acest sindrom este amenințător pentru viață, deoarece permite dezvoltarea de neoplasme maligne.

diagnosticare

Pentru a confirma prezența acestei patologii, se efectuează analize pentru a determina mutația genei TP53. De regulă, este foarte caracteristică și ușor de diagnosticat.

Unele semne ale imaginii clinice joacă, de asemenea, un rol, care poate indica prezența unui sindrom chiar și fără o definiție precisă a unei mutații:

  • educarea sarcomului la 45 de ani;
  • prezența sarcomului sau a altui tip de cancer într-o rudă apropiată care a apărut înainte de vârsta de 45 de ani.

tratament

De obicei, acest sindrom este determinat după detectarea unei tumori maligne. În același timp, este necesară chemoterapia, care ar trebui să distrugă celulele anormale pentru a opri diviziunea lor. De asemenea, este posibilă îndepărtarea chirurgicală a tumorii.

În prezența acestui sindrom, pacientul este strict interzis să efectueze terapie cu laser, deoarece există un risc ridicat de a determina formarea altor tumori.

Dacă alte metode de tratament sunt ineficiente și există o amenințare reală pentru viața unei persoane, este posibil să se utilizeze medicamente experimentale (de exemplu, advexin).

profilaxie

Dat fiind că boala are o natură genetică, este imposibil de prevenit apariția acesteia. Dacă există riscul de a avea sau dacă este diagnosticat un sindrom, pacientul trebuie examinat în mod regulat de către un medic pentru a asigura posibilitatea detectării precoce a cancerului.

Sindromul Lee Fraumeni

Pacientul B., în vârstă de 19 ani (1991, p.), A fost internat prima dată în FSCU "RCRC le. NN Blokhin "RAMS în noiembrie 2006, la vârsta de 15 ani, cu un diagnostic de osteosarcom al treimii inferioare a femurului stâng. Diagnosticul este verificat prin biopsie deschisă. Urmat un tratament combinat, care în prima fază a inclus 4 cure de chimioterapie neoadjuvantă conform schemei: doxorubicină plus cisplatină (de la 30.11.06 la 17.02.07), al doilea - chirurgicale beneficii în valoare de rezecție a femurului stâng distal cu un defect al artroplastia de inlocuire a genunchiului ( 13.03.07). Examinarea histologică a unei tumori îndepărtate a evidențiat semne de patomorfoză medicală de gradul III și nu s-au găsit elemente tumorale la marginile rezecției.

În regimul adjuvant, de la 27 martie 2007, pacientul a primit, cu alternanță, 3 cursuri de chimioterapie în conformitate cu schema: doxorubicin + ciclofosfamidă + cisplatină și 3 cursuri conform schemei: ifosfamidă cu o cantitate echivalentă de uromitexan + etopozid. La următorul examen de urmărire din aprilie 2009, s-a găsit o masă în glanda adrenală dreaptă, inițial considerată metastază a osteosarcomului. În această privință, pacientului i s-au administrat 3 cursuri de policemoterapie conform schemei: ifosfamid + etoposid + carboplatin (de la 6 septembrie până pe 9 septembrie), pe fondul cărora au apărut semne de insuficiență renală cronică. La următoarea etapă, adrenalectomia laparoscopică se face pe dreapta. Conform rezultatelor unui examen histologic planificat, a fost diagnosticat cancerul adrenocortic. În martie 2010, pacientul avea plângeri de durere de cap, greață, vărsături și instabilitate la mers. In IRM a creierului cu contrast formarea volumului vizualizate rotunjite cu contururi neclare, dimensiuni de 3,0 x 2,9 cm,-chistică solidă structură în vermis cerebelos cu o răspândire IV ventricul ventral, împotriva hidrocefalie obstructiva, din nou pre privit ca metastaza osteosarcom. 03/31/10 pacientul a suferit o intervenție chirurgicală în volumul de îndepărtare a tumorii viermei cerebelului cu drenaj extern ventricular al cornului anterior al ventriculului lateral. Într-un studiu morfologic planificat al materialului operativ, sa stabilit creșterea meduloblastomului GIV al versiunii predominant "clasice" a structurii. La următoarea etapă (05.05.10-10.06.10) a fost efectuată radioterapia asupra creierului și a măduvei spinării (SOD 34 Gr + local, o singură doză focală de 2 Gr, SOD 54 Gr) a fost aplicată în regiunea fosei craniene posterioare. Chimioterapia nu a fost administrată pacientului datorită prezenței insuficienței renale. La examenul complex de control din octombrie 2010 nu au fost primite date care confirmă progresia bolii. Deteriorarea pacientului a avut loc în ianuarie 2011, când au apărut paraparază și disfuncții ale organelor pelvine. IRM a creierului și măduvei spinării cu contrast a fost detectată leziunea metastatică a medulla oblongata, măduva spinării, meningele. Pacientul a murit 02.27.11 de la progresia bolii de bază.

Antecedentele familiale ale pacientului, cu excepția bunicului părinte care a decedat la cancer la stomac la vârsta de 70 de ani, nu este împovărat. Având în vedere dezvoltarea "clasică" a PMZN caracteristică SLF, pacientul a fost supus unei anchete genetice moleculare în scopul determinării structurii primare a părții codificatoare a genei TP53 (exonul 3-11) pentru a exclude / confirma etiologia ereditară a bolii folosind metodele de reacție în lanț a polimerazei, electroforeză și secvențiere sensibile la conformare.

In studiul ADN izolat din limfocitele din sângele periferic, germinala a identificat moștenită mutație missense G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) în exonul 7 al genei TP53 și variantele polimorfe heterozigoti în exonul 4 - R72P și 3 intron - Int3dup16 în stare heterozygos. Ajustările structurale identificate sunt înregistrate în baza de date internațională IARC. Pentru analiza genetică moleculară a tumorii, au fost disponibile numai specimene ale meduloblastomului de material chirurgical. In studiul ADN extras din secțiunile cu blocuri tumorale parafină folosind metoda de secvențiere a relevat dezechilibru alelică (pierderea heterozygosity) în a 7-TP53 gena locus exon cu pierderea alela de tip „sălbatic“, ceea ce conduce la inactivarea completă a funcțiilor genei TP53, confirmând dezvoltarea tumorii prin mecanismul clasic de carcinogeneză ereditară.

surse

  1. McBride K.A. și colab. Natura Recenzii Oncologie clinică Sindromul Li-Fraumeni: cancer. - 2014. - V. 11. - Nr. 5. - p. 260.
  2. Mai P. L. și colab. Sindromul Li-Fraumeni: raportul unui consorțiu clinic // Genetica cancerului. - 2012. - V. 205. - №. 10. - p. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N. și colab., Sindromul Lee-Fraumeni: tumori maligne primare multiple asociate cu TP53, Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - Nr. 2.

Lee-Fraumeni

Sindromul Li-Fraumeni este o boală genetică rară, în care riscul de a dezvolta o tumoare malignă la o vârstă fragedă crește dramatic. Sindromul este numit după medici americani (Frederick Pei Lee și Joseph F. Fraumeni Jr.). O tumoare se poate forma în diferite organe și țesuturi ale corpului. De asemenea, cunoscut ca sindromul SBLA (sarcom, sân, leucemie și glandă suprarenală) - în zonele cu cea mai frecventă formare a tumorii.

Simptomele acestei boli sunt foarte diverse și depind de locul în care sa format tumoarea primară. Un semn clasic este formarea unei tumori la o vârstă fragedă.

Sindromul Li-Fraumeni este o consecință a unui defect genetic care este autosomal moștenit dominant (o gena suficient de deteriorată de la unul dintre părinți). Potrivit statisticilor, riscul de cancer înainte de vârsta de 30 de ani este de numai 1%. La persoanele cu SBLA acest risc crește la 50%. Mulți oameni se îmbolnăvesc de același tip de cancer de mai multe ori, în ciuda cursurilor de tratament.

În majoritatea cazurilor, cauza sindromului este mutația genei TP53. Fiind un supresor tumoral, această gena controlează diviziunea celulelor tumorale și este esențială pentru prevenirea creșterii acesteia. În timpul funcționării normale a genei TP53, se produce o proteină specială care determină moartea celulelor tumorale înainte de divizare. Cu toate acestea, chiar dacă nu există mutații, poate exista o perturbare a transmiterii semnalului atunci când creșterea tumorii este suprimată.

Există forme ereditare și non-ereditare ale bolii. În primul caz, defectul genetic este moștenit, în al doilea există o mutație spontană a genei.

Sindromul Li-Fraumeni pune în pericol viața, deoarece contribuie la formarea de tumori predominant maligne.

Pentru diagnosticul pacientului, se efectuează un studiu genetic asupra mutației TP53.

În cele mai multe cazuri, acesta poate fi detectat.

Dacă mutația este absentă, boala poate fi diagnosticată pe baza imaginii clinice.

Suspiciunea sindromului Li-Fraumeni poate apărea în următoarele cazuri:

- educarea sarcomului înainte de vârsta de 45 de ani;

- sarcomul cu o rudă apropiată;

- cancer cu o rudă apropiată sub vârsta de 45 de ani.

Sindromul SBLA este cel mai adesea detectat după detectarea unei tumori maligne. În același timp, este necesară chemoterapia, care distruge celulele anormale și împiedică răspândirea lor în organism. Tumoarea poate fi îndepărtată chirurgical. Este important de observat că radioterapia este contraindicată la pacienții cu acest sindrom, deoarece poate provoca apariția altor tumori. Având în vedere ineficiența altor metode de tratament și amenințarea la adresa vieții pacientului datorată evoluției bolii, este posibil să se utilizeze advexina medicamentului experimental.

Deoarece sindromul Li-Fraumeni este determinat genetic, este imposibil fie să prevină formarea acestuia. În cazul unei forme ereditare a bolii, este necesar să se efectueze examinări medicale periodice pentru diagnosticarea tumorilor de cancer mai devreme.

Sindromul Lee Fraumeni

Conducător științific al proiectului GENOMED

Genomed este o companie inovatoare cu o echipă de geneticieni și neurologi, obstetricieni, ginecologi și oncologi, bioinformatici și specialiști de laborator, reprezentând un diagnostic cuprinzător și foarte precis al bolilor ereditare, tulburări ale funcției reproductive, selecția terapiei individuale în oncologie.

În colaborare cu liderii mondiali în domeniul diagnosticului molecular, oferim peste 200 de studii moleculare genetice bazate pe cele mai moderne tehnologii.

Utilizarea secvențierii unei noi generații, analiza micromatrix cu metode puternice de analiză bioinformatică vă permite să faceți rapid un diagnostic și să găsiți tratamentul potrivit chiar și în cele mai dificile cazuri.

Misiunea noastra este de a oferi medicilor si pacientilor cu cercetari genetice cuprinzatoare si eficiente din punct de vedere al costurilor, informatii si consultanta 24 de ore pe zi.

MAI MULT FAPTE DESPRE NOI

Șefii de direcții

Zhusina
Julia Gennadievna

A absolvit facultatea pediatrica a Universitatii de Stat de Medicina din Voronezh. NN Burdenko în 2014.

2015 - stagiu in terapie pe baza departamentului de terapie facultativa VSMU le. NN Burdenko.

2015 - curs de certificare în specialitatea "Hematologie" pe baza Centrului Științific Hematologic din Moscova.

2015-2016 - Medic VGKBSMP №1.

2016 - a fost aprobat subiectul tezei de doctorat privind gradul de candidat al științelor medicale pentru "studiul evoluției clinice a bolii și a prognosticului la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică cu sindrom anemic". Co-autor al mai mult de 10 publicații. Participant la conferințe științifice și practice privind genetica și oncologia.

2017 - curs de formare avansată pe tema: "Interpretarea rezultatelor cercetării genetice la pacienții cu boli ereditare".

Din anul 2017, rezidenta in specialitatea "Genetica" pe baza RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetician, candidat la Științe Medicale, șeful Departamentului Genome al Genomed Medical Genetics Center. Asistent al Departamentului de Genetică Medicală al Academiei Medicale din Rusia de Educație Profesională Continuă.

A absolvit Facultatea de Medicină a Universității de Stat de Medicină și Stomatologie din Moscova în 2009, iar în 2011 - rezidența în specialitatea "Genetică" la Departamentul de Genetică Medicală a aceleiași universități. În anul 2017 a susținut teza de doctorat privind gradul de candidat al științelor medicale pe tema: Diagnosticul molecular al variațiilor numărului de copii ale segmentelor de ADN la copiii cu malformații congenitale, anomalii fenotipice și / sau retard mintal folosind micromatrix oligonucleotidic de înaltă densitate SNP "

Din 2011-2017 a lucrat ca genetician în Spitalul Clinic de Copii. NF Filatov, departamentul de consultanță științifică al Centrului de Cercetare pentru Genetică Medicală. Din 2014 până în prezent, conduce departamentul de genomologie al MHC Genomed.

Activități principale: diagnostic și management al pacienților cu boli ereditare și malformații congenitale, epilepsie, consiliere genetică medicală pentru familiile în care sa născut un copil cu patologie ereditară sau malformații, diagnostic prenatal. În timpul consultării, datele clinice și genealogia sunt analizate pentru a determina ipoteza clinică și cantitatea necesară de teste genetice. Pe baza rezultatelor sondajului, datele sunt interpretate și informațiile primite sunt explicate consultanților.

Este unul dintre fondatorii proiectului Școlii de Genetică. Vorbește în mod regulat la conferințe. Predă prelegeri pentru geneticieni, neurologi și obstetrician-ginecologi, precum și pentru părinții pacienților cu boli ereditare. Este autorul și coautor al mai mult de 20 de articole și recenzii în reviste ruse și străine.

Domeniul intereselor profesionale este introducerea cercetării la nivelul genomului modern în practica clinică, interpretarea rezultatelor acestora.

Timp de recepție: miercuri, vineri 16-19

Recepția medicilor se efectuează prin programare.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurolog, epileptolog

În anul 2012, a studiat în cadrul programului internațional "Medicina orientală" la Universitatea Daegu Haanu din Coreea de Sud.

Din anul 2012 - participare la organizarea bazei de date și algoritm pentru interpretarea testelor genetice xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, Project Manager - Igor Ugarov)

În 2013, a absolvit Facultatea de Pediatrie a Universității Naționale de Cercetare Națională din Rusia, numită după N.I. Pirogov.

Din 2013 până în 2015, a studiat stagiul clinic în neurologie la Centrul de Cercetare al Neurologiei.

Din 2015, a lucrat ca neurolog, asistent de cercetare la Academia Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU le. NI Pirogov. De asemenea, lucrează ca neurolog și medic la laboratorul de monitorizare video-EEG din clinicile Centrului de Epileptologie și Neurologie. A.A. Kazaryan "și" Centrul epilepsiei ".

În 2015, a studiat în Italia la școala "Al doilea curs rezidențial internațional privind epilepsiile rezistente la droguri, ILAE, 2015".

În anul 2015, instruire avansată - "Genetica clinică și moleculară pentru medici practicieni", RCCH, RUSNANO.

În anul 2016, formarea avansată - "Bazele geneticii moleculare" sub îndrumarea bioinformatică, doctorat. Konovalov F.A.

Din 2016 - șeful direcției neurologice a laboratorului "Genomed".

În 2016, a studiat în Italia la școala "Curs internațional avansat de la San Servolo: Explorarea creierului și Epilepsia Surger, ILAE, 2016".

În 2016, formarea avansată - "Tehnologii genetice inovatoare pentru medici", "Institutul de Medicină de Laborator".

În 2017 - școala "NGS in Genetica Medicală 2017", Centrul de Cercetare de Stat din Moscova

În prezent desfășoară activități de cercetare în domeniul geneticii epilepsiei sub îndrumarea Profesorului, MD. Belousova E.D. și profesori, dms Dadali E.L.

A fost aprobat subiectul tezei despre gradul de candidat al științelor medicale "Caracteristicile clinice și genetice ale variantelor monogene ale encefalopatiei epileptice timpurii".

Principalele activități sunt diagnosticarea și tratamentul epilepsiei la copii și adulți. Specializare îngustă - tratamentul chirurgical al epilepsiei, genetica epilepsiei. Neurogenetics.

Sindromul Li-Fraumeni: TP53 asociat cu tumori maligne primare multiple Text al articolului științific referitor la specialitatea "Medicină și îngrijire medicală"

Rezumat al unui articol științific despre medicină și sănătate publică, autorul unei lucrări științifice este Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Sindromul Li-Fraumeni aparține grupului de boli ereditare rare și se caracterizează prin heterogenitate genetică și fenotipică ridicată. Articolul prezintă datele din literatura de specialitate privind sindromul Li-Fraumeni, precum și problemele de screening-clinice si genetice a pacientilor cu sindrom Li-Fraumeni ca un exemplu de observații clinice ale pacienților cu multiple tumori maligne primare, asociate cu mutații germinale ale genei TP53.

Informații înrudite lucrări științifice de medicină și de îngrijire a sănătății, autorul lucrărilor științifice - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Aliyev Dzhavadovich,

SINDROMUL LI-FRAUMENI: TUMORELE MALIGENTE PRIMARE MALIGENTE ASOCIATE TP53

Eterogenitate ereditară. El a descris, de asemenea, situația din domeniul cazurilor clinice cu tumori maligne primare multiple asociate mutației TP53.

Textul lucrării științifice pe tema "Sindromul Li-Fraumeni: tumori maligne primare asociate TP53"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovici Sokolovskiy6, Natalia Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mihailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

SINDROMUL FRAUMENI: TUMORELE MALIGENTE PRIMARE MULTIPLE TR53-ASOCIATE

1 D.M.N., șef, Laboratorul de Oncogenetică Clinică, Institutul de Cercetare Științifică de Oncologie Clinică, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

2 rezident, Departamentul de Oncologie, prima Universitatea de Stat din Moscova. I.M. Sechenov (119991, Federația Rusă, Moscova, St. Trubetskaya, 8, bldg. 2)

3 K. MN, cercetător științific, Departamentul de Neurochirurgie, Institutul de Cercetare Științifică de Oncologie Clinică, FSB "RCRC named after. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

4 Student postuniversitar, Departamentul de Neurochirurgie, Institutul de Cercetare Științifică de Oncologie Clinică, FSB "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

5 șef, Departamentul de Neurochirurgie nr. 1, Spitalul Clinic de Urgență nr. 3 (454021, Federația Rusă, Chelyabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Cercetator principal, Departamentul de Oncologie Generala, Institutul de Cercetare Stiintifica de Oncologie Clinica, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., Cercetator principal, Laboratorul de Genetica Moleculara a Boli Moleculare Complicate ale MGNTSRAMN (115478, Federația Rusă, Moscova, St. Moskvorechye, 1)

8D. Sci., Profesor, șef, Departamentul de Chirurgie nr. 3 (tumori musculo-scheletice) al Institutului de Cercetare și Cercetare pentru Oncologie Pediatrică și Hematologie N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

9 Academician al Academiei de Științe din Rusia și al Academiei de Științe Medicale din Rusia, profesor, doctor în științe medicale, director, Institutul de Cercetare pentru Oncologie și Hematologie Pediatrică, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federația Rusă, Moscova, Kashirskoye, 24)

Adresa pentru corespondență: 115478, RF, Moscova, Kashirskoye shosse, 24, Institutul de Cercetare Științifică de Oncologie Clinică, FSBI NN Blokhina "RAMS, laboratorul de oncogenetică clinică, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Sindromul Lee-Fraumeni aparține grupului bolilor ereditare rare și se caracterizează prin heterogenitate ridicată genetică și fenotipică. Articolul prezintă datele de literatură referitoare la sindromul Li-Fraumeni, precum și aspectele de examinare genetică clinică a pacienților cu sindrom Li-Fraumeni pe baza observațiilor clinice ale pacienților cu neoplasme primare multiple primare asociate cu mutații germinale în gena TP53.

Cuvinte cheie: Lee - sindrom Fraumeni, gena TP53, neoplasme primare multiple maligne.

Lee - Sindromul Fraumeni cum ar fi sindromul medico-genetic consilierea ADN prenatal diagnosticarea primară a neoplasmelor maligne multiple

Sindromul SLF Lee - Fraumeni

Doză focală totală SOD

IARC Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului

(Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului) OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (Mendeli-

patologia umană on-line)

Ponderea formelor ereditare de neoplasme maligne, care apar în aproape toate localizările tumorilor, reprezintă 1 până la 10% din toate cazurile de neoplasie [1]. Cele mai studiate sunt tumorile embrionare determinate genetic la copii, cancerul mamar și ovarian, cancerul colorectal, cancerul tiroidian medular și cancerul de celule renale ca parte a patologiei sindromului ereditar.

Patogeneza clinică și moleculară a BLP în Rusia nu a fost suficient studiată. Acest lucru se datorează rarității acestui sindrom în rândul populației, necesității metodelor de diagnosticare înaltă și lipsei de cunoștințe suficiente de oncologi. Cu toate acestea, luând în considerare rata de creștere a incidenței neoplasmelor maligne, inclusiv a formelor primare multiple și ereditare și experiența internațională acumulată, este necesar să se concentreze atenția oncologilor și geneticienilor asupra problemei bolilor ereditare rare. Posibilitățile de terapie specifică dictează necesitatea de a verifica diagnosticul genetic la nivel molecular. Contraceptivele anormale structurale și funcționale germinale la pacienții cu SLF servesc ca "ținte" pentru terapia genică, permițând obținerea remisiunii pe termen lung a bolii.

(Sindromul Li-Fraumeni - AFM, sindromul familiei sarcom, OMIM 151623) - SLF rare clinic și genetic heterogenă sindrom ereditar ay-c tosomno moștenirea dominantă, caracterizată prin apariția și acumularea unei familii de țesut moale și sarcoamele osteogenice, mono și cancer de sân bilateral glandele la femeile aflate în premenopauză, tumorile cerebrale, cancerul adrenocortic și hemoblastoza (în principal leucemia acută) [2; 3].

SLF a fost descris pentru prima dată în 1969 de către medicii americani Frederick Pei Lee și Joseph F. Fraumeni, Jr., după prima publicare a căreia numeroase studii biologice clinice și biologice au confirmat și sistematizat datele referitoare la patologia sindromică [4-7].

În 1982, A. Pearson et al. au publicat date despre două familii în care copiii cu mame cu cancer mamar au avut pacienți cu cancer: în prima familie, 3 din 4 copii au avut cancer adrenocortic, meduloblastom și rabdomiosarcom. În altă familie, cancerul adrenocortic și rabdomiosarcomul au fost, de asemenea, diagnosticate la 2 din 3 copii [8]. În 1987, A. Hartley și colab. pune în practică denumirea de "sindrom SBLA". Este abrevierea denumirii tumorilor, tipice pentru SLF: sarcom (sarcom), tumorile de sân (de san) si a creierului (creier), hemo-blastosis (leucemie), laringe (laringian), pulmonară (plămân) și carcinomul adrenocortical (suprarenală carcinom cortic) [9].

În viitor, criteriile pentru realizarea diagnosticului genetic al SLF au fost extinse luând în considerare molecula

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

date biologice. Astfel, în 1994, a fost descrisă LFPS (sindromul Li-Fraumeni), criteriile cărora se bazează pe informații clinice și genealogice mai detaliate despre tipurile de tumori și vârsta la momentul diagnosticului:

• orice neoplasm malign (inclusiv sarcom de osteogen și / sau țesut moale) detectat într-o probă în copilărie;

• o tumoare cerebrală și / sau un cancer adrenocortic diagnosticat într-o probă înainte de vârsta de 45 de ani;

• prezența rudelor de gradul I-II de rudenie, cu neoplasm malign din spectrul SLF;

• prezența unui istoric familial al cazurilor de cancer de orice localizare în rudele de gradul I - II de rudenie, diagnosticate înainte de vârsta de 60 de ani (opțional) [4].

Conform rezultatelor studiilor populaționale în familii în care copiii cu sarcom au fost probandi, tumora Wilms, melanomul cutanat, tumori de celule germinative, cancer pulmonar, cancer de prostată, stomac și pancreatic și tumori maligne în formă de frunze pot face parte din spectrul SLF și LFPS și aceste diagnostice ADN sunt necesare pentru a verifica diagnosticul SLF.

factorii etiologici moleculari ai BLF

De la începutul anilor 90 ai secolului XX, gena TP53 (17p13.1 OMIM 19170) a fost cel mai probabil candidat implicat în patogeneza SLF, datorită multifuncționalității sale și implicării în carcinogeneza diferitelor tipuri de tumori.

Se demonstrează că 70-80% din toate cazurile de SLF și 25-40% din LPSP se bazează pe un defect genetic în gena TP53, reprezentată de mutații germinale, descrisă inițial de D. Malkin și colab. în 1990 [10]. În aproximativ 10% din familiile cu tipul "sălbatic" de gena TP53, au fost identificate mutații germinale ale genei CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Al treilea locus asociat cu SLF a fost localizat pe cromozomul 1q23 al L. Bachinski și colab. în 2005 [12]. În 2008, D. Evans și colab. Sa detectat asocierea mutațiilor în gena BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) cu complexul simptomelor LFPS [13].

Gena TP53, un supresor tumoral multifuncțional care include 11 exoni (GeneBank Accession Number: NC 000017), codifică o proteină implicată în diferite procese de reglare a ciclului celular: controlul acesteia, homeostazia, apoptoza și repararea ADN-ului. Produsul proteic al genei TP53 constă din 392 resturi de aminoacizi și are o greutate moleculară de 53 kDa [14; 15].

Modificările mutaționale ale blocului TP53 sau reducerea celor mai importante funcții ale suprimării creșterii tumorale. Ștergerea ambelor alele ale unei gene conduce la inactivare completă - oprirea ciclului celular, suprimarea inducției apoptozei, reducerea eficienței reparării ADN-ului, stimularea neoangiogenezei, scăderea controlului asupra lungimii telomerilor și blocarea diferențierii celulelor. Toate aceste procese duc la instabilitate genetică, provocând progresia ulterioară a creșterii tumorii [16].

Mutațiile în gena TP53 pot fi un eveniment inițiator în cazul unei naturi germinale în SLF și determină stadiile inițiale ale carcinogenezei sau apar și se selectează în timpul progresiei tumorii în cazul cancerului sporadic, asigurând dobândirea de noi proprietăți agresive și rezistență la terapie.

Cea mai generală afecțiune genetică în neoplasmele umane maligne sunt mutațiile somatice în gena TP53. În prezent, au fost identificate aproximativ 27.580 de mutații, 597 dintre acestea fiind descrise ca germinale și aproximativ 85 de variante polimorfe validat în prevalență. A fost observată o omologie ridicată a mutațiilor somatice și germinale [17].

Mai mult de 90% din mutațiile germinale din gena TP53 sunt localizate într-un domeniu evolutiv conservator care leagă ADN-ul. Mutațiile punctuale reprezintă 93% din toate rearanjamentele, dintre care 72% sunt mutații de tip missense. Eliminările mici sunt identificate în 10% din familiile cu SLF. În 6% din cazuri apar mutații ale site-ului de îmbinare germinală. Eliminările genomice mari sunt descrise în 7% din cazuri, care trebuie luate în considerare în diagnosticarea ADN și CIM [18].

RISCUL DE DEZVOLTARE A TUMORILOR MALIGENTE Purtătorii MUTAȚIILOR TR53

Folosind analiza de segregare, sa descoperit că penetrarea genei TP53 este destul de ridicată: la vârsta de 50 de ani, riscul relativ de a dezvolta neoplasme maligne la femeile care poartă mutații în gena TP53 este de 93%, crescând în continuare până la 100%. La bărbați, riscul relativ de dezvoltare a bolii ajunge la 68%. Vârsta medie de manifestare a bolii la bărbați este de aproximativ 40 de ani, în timp ce la femei boala apare la o vârstă mai mică - în medie, 29 de ani. Riscul relativ al dezvoltării PMZN depășește, de asemenea, semnificativ populația generală, depinde de vârstă și este:

• 83% dacă tumora primară a fost diagnosticată înainte de vârsta de 19 ani;

• 57% în decurs de 30 de ani de la diagnosticarea inițială;

• 9,7% cu manifestarea bolii la vârsta cuprinsă între 20 și 44 de ani;

• 1,5% în detectarea unei tumori maligne primare după 44 de ani [19].

Evaluarea standardizata a bolii a arătat că purtătorii de mutații ale genei TP53 sunt la risc pentru dezvoltarea ambelor tipuri de tumori maligne de diferite și PPN, cu o frecvență mai mare decât populația generală cu mai mult de 100 de ori față de sarcoame și tumori maligne hematologice mono și cancer de sân bilaterale la femei [20 ].

Exemple din practica FGBU "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS poate servi drept observații clinice ale pacienților cu PID diagnosticat din spectrul SLF asociat cu mutații germinale din gena TP53.

Pacientul B., în vârstă de 19 ani (1991 p.), A fost internat pentru prima oară la FSCU "RCRC NN Blokhin" RAMS în noiembrie 2006 la vârsta de 15 ani, diagnosticat cu osteosarcomul din a treia treaptă a femuralului stâng oase. Diagnosticul este verificat de biopsie deschisă. Combinat urmat un tratament, care în prima etapă a inclus 4 cure de chimioterapie neoadjuvantă conform schemei: doxorubicină plus cisplatină (de la 30.11.06 la 17.02.07), al doilea - chirurgicale beneficii în valoare de rezecție a distal înlocuirea femurul stâng. endoproteza defectuoasă, articulația genunchiului (13.03.07). Sa observat o examinare histologică a tumorii îndepărtate, semnele de patomorfoză terapeutică a gradului III, nu au fost găsite în marginile rezecției elementelor tumorale. În tratamentul adjuvant cu 27.03.07 pacienți au primit alternativ 3 cure de chimioterapie, conform schemei: doxorubicină plus ciclofosfamidă, cisplatină și anul 3 a schemei: ifosfamidei echivalent, suma uromiteksa-on etoposid.

La următorul examen de control, în aprilie 2009, a fost găsită o masă în glanda suprarenale drept, considerată inițial ca metastază a osteosarcomului. În această privință, pacientul a suferit 3 cursuri de policeminoterapie conform schemei: ifosfamid + etoposid + carboplatin (de la 6 septembrie până la 8 septembrie), pe fondul cărora au apărut semne de insuficiență renală cronică. La următoarea etapă, adrenalectomia laparoscopică se face pe dreapta. Conform rezultatelor, a fost diagnosticat un examen histologic planificat, cancer adrenocortic.

În martie 2010, pacientul avea plângeri de durere de cap, greață, vărsături și instabilitate la mers. In IRM a creierului cu contrast, formarea de volum rotunjit se evidențiază, cu contururi neclare, dimensiuni de 3,0 x 2,9 cm,-chistică solidă structură în vermis cerebelos cu proliferare ventrale, IV ventricul, împotriva hidrocefalie obstructiva, din nou considerată anterior ca o metastază a osteosarcomului. 03/31/10 pacientul a suferit o intervenție chirurgicală în volumul de îndepărtare a tumorii viermei cerebelului cu drenaj extern ventricular al cornului anterior al ventriculului lateral. În timpul unui studiu morfologic planificat al materialului operațional, a fost observată o creștere a GIV medullobloma-stoma, în principal a versiunii "clasice" a structurii. La următoarea etapă (05.05.10-10.06.10) a fost efectuată radioterapia asupra creierului și măduvei spinării (SOD 34 Gr + local, o singură doză focală de 2 Gr, SOD 54 Gr) a fost aplicată la fosa craniană posterioară. Chimioterapia nu a fost administrată pacientului datorită prezenței insuficienței renale.

La examenul de control complex, din octombrie 2010, nu s-au primit date care confirmă progresia bolii. Deteriorarea pacientului a avut loc în ianuarie 2011, când au apărut paraparază și disfuncții ale organelor pelvine. IRM a creierului și măduvei spinării cu contrast. o leziune metastatică a medulla oblongata, măduva spinării, meningele a fost găsită. Pacientul a murit 02/27/11 de la. progresia bolii de bază.

^ 15 Osteosarcomul femurului stâng 17 Cancerul glandei suprarenale 19 Medulloblastomul viermei cerebelului mt TP53 245B

Figura 1. Pedigreeul pacientului B. I - II

Antecedente familiale ale pacientului (figura 1), cu excepția. părinte bătrân care a murit. cancer de stomac la vârsta de 70 de ani, nu este împovărat. Având în vedere evoluția "clasică" a PMZN caracteristică SLF, pacientul a fost supus unei anchete moleculare în scopul determinării structurii primare a părții codificatoare a genei TP53 (exonturi 3-11) pentru a exclude / confirma etiologia ereditară a bolii folosind metode reacția în lanț a polimerazei, electroforeza conformațională și secvențierea.

În studiul ADN-ului izolat din limfocitele din sângele periferic, mutația eronată germinală germinantă G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) a fost detectată în exonul 7 al genei TP53 în starea heterozigotă (Fig.2) și variante polimorfe, m. exon - R72P și intronul 3 - Int3dup16 în stare heterozygos. Ajustarea structurală dezvăluită înregistrată. în baza de date internațională IARC [17].

Pentru analiza genetică moleculară a tumorii au fost disponibile, doar probe de material operativ al meduloblastomului. În studiul ADN-ului izolat din secțiuni de blocuri parafinice ale unei tumori utilizând metoda de secvențiere directă, a fost detectat un dezechilibru alelic (pierderea de heterozygozitate) în al șaptelea locus al exonului genei TP53 cu o pierdere a alelei de tip sălbatic care rezultă.

Lee - Sindromul Fraumeni: ce este

Datorită moștenirii caracteristicilor răspunsului tisular la transformarea tumorii, cu acest sindrom, tumorile apar la vârsta de 20-30 de ani.

Tumorile apar în principal în piept, oase sau țesuturi moi. Forme de tumori primare pot apărea și în sistemul nervos, glandele suprarenale, sânge etc. Jumătate dintre persoanele care suferă de acest sindrom dezvoltă boli oncologice de până la 30 de ani, mulți se îmbolnăvesc de același tip de cancer de mai multe ori, deși trăiesc în tratament.

Sindromul Li-Fraumeni crește riscul de patologie a cancerului la tineri, este suspectat de apariția cancerului la mai mulți membri ai familiei la o vârstă fragedă.

Este diagnosticat clinic pentru:

  • diagnosticul de sarcom la vârsta de 45 de ani;
  • prezența unei rude apropiate de cancer la vârsta de 45 de ani;
  • prezența unei rude cu sarcomul la orice vârstă.

Unde provine sindromul Lee - Fraumeni

Baza sindromului Lee - Fraumeni este moștenirea genei patologice patologice, care provoacă transformări ale tumorii în 80% din cazuri. Acesta reprezintă punctul de control pentru diviziunea celulară și se numește gena supresoare tumorale.

În timpul funcționării normale a acestei gene, se produce o proteină specială, care determină celulele mutate să moară pentru a muri înainte de divizare. Astfel, ei nu au timp să dea moștenitori.

Gena p53 poate muta sub influența diverșilor factori și aceste mutații pot fi transmise copiilor. Apoi, forma ereditară a bolii iese în evidență. Dacă gena este mutată în mod spontan, apare o formă non-ereditară a sindromului Lee-Fraumeni.

Pentru a verifica disfuncția acestei gene, se efectuează o diagnosticare specifică a genei p53 la un pacient și membrii familiei sale. Dacă se identifică o mutație, toate acestea vor fi monitorizate și testate cu regularitate în scopul diagnosticării precoce a tumorilor maligne pentru a detecta în timp util prezența cancerului.

Acest tip de diagnostic este crucial în tratamentul unui cancer existent. De exemplu, în cazul cancerului de sân la pacienții cu acest sindrom, iradierii de sân nu se efectuează datorită riscului ridicat de provocare a altor tumori. Asemenea femei se arată îndepărtate complet.

Din fericire, sindromul Lee - Fraumeni este rar. Astăzi, metodele de diagnosticare precoce sunt dezvoltate activ.

Biologie și medicină

Sindromul Li-Fraction (LFS)

Sindromul Li-Fragment de boală rară (Li-Fragment) este moștenit ca o trăsătură dominantă autozomală și este caracterizat de o incidență ridicată a diferitelor tipuri de tumori. Sindromul este însoțit de o mortalitate precoce. Un studiu al familiilor predispuse la sindromul de Li-Fraument a relevat mutatii care cartate in gena p53 la codonii 245-258 (Levine A. J., J. M. Momand, ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., EA, 1990).

Sindromul Li-Fraumeni datorită genei supresoare a creșterii tumorale TP53 mutații generativă, o creștere a morbidității manifestat sarcoamele și alte tumori maligne, inclusiv cancerul de sân, sarcom osteogenic, tumori cerebrale, leucemie și cancer al glandei suprarenale.

Li-Fraumeni și cancer


Sindromul Li-Fraumeni este o boală genetică cauzată de o mutație ereditară în gena de susceptibilitate la cancer. Persoanele cu sindrom prezintă un risc crescut de apariție a anumitor tipuri de cancer, adesea la o vârstă mai mică decât cea observată de obicei la populația generală.

descriere

Sindromul Lee-Fraumeni a fost descris pentru prima dată de Dr. Frederick Lee și Dr. Joseph Fraumeni în 1969. Aceasta este cauzata de mutatii ale genei TP53, localizată pe cromozomul 17. Tipurile de mutatii care determina un sindrom cunoscut sub numele de mutație ereditară și, în consecință, pot fi moștenite sau transmise de la mamă la copil.

Riscuri de cancer

Gena TP53 este o genă supresoare tumorală. Atunci când o persoană moștenește o mutație la acest tip de gene de la unul dintre părinții săi, există riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. Cele mai frecvente tipuri de cancer asociate cu sindromul sunt sarcoame sau tumori care apar în țesutul conjunctiv, cum ar fi oasele sau cartilajul. Barbatii si femeile pot fi, de asemenea, expusi riscului de leucemie, melanom, colon, pancreas si cancer cerebral. Ele pot dezvolta, de asemenea, tumori corticoidale suprarenale care se dezvoltă pe suprafața exterioară a glandelor suprarenale. Aceste tipuri de cancer se găsesc adesea la o vârstă mai mică decât cea observată de obicei în populația generală, adesea până la 45 de ani. Unii oameni pot dezvolta anumite tipuri de cancer, cum ar fi tumori cerebrale, sarcoame sau tumori suprarenale în copilărie. In plus, persoanele cu o mutatie in gena TP53 au un risc mai mare de cancer multiplu primar. De exemplu, o persoană cu un sindrom care dezvoltă sarcomul la o vârstă fragedă și supraviețuiește are un risc crescut de apariție a unui al doilea sau posibil al treilea tip de cancer.

Consilierea genetică și testarea

Testarea genetică pentru mutații în gena TP53 este efectuată de obicei pe o probă de sânge de la o rudă din familie care a avut unul dintre tipurile de cancer asociate cu sindromul la o vârstă fragedă. Una dintre cele mai eficiente căi de a verifica mutatii in gena TP53 este secvențierea - un proces în care componentele chimice sunt comparate cu ADN-ul pacientului folosind un test ADN cu macromoleculă de test, care este cunoscut în prealabil, este normal. Dacă întreaga genă TP53 codul ADN secvențiat, se crede că majoritatea (98%) (mutații), care sunt responsabile pentru sindromul Li-Fraumeni, pot fi identificate. Cu toate acestea, deoarece procesul de secvențiere este complex și adesea destul de consumator de timp, nu este întotdeauna efectuat pentru fiecare pacient. Adesea, sunt analizate numai zone specifice ale genei TP53, unde sindromul este cel mai probabil să fie asociat cu sindromul. Durata de primire a rezultatelor depinde de gradul de testare și de laboratorul utilizat. Datorită faptului că unele cancere asociate cu sindromul pot să apară la o vârstă foarte fragedă, este logic să întrebați dacă testarea genetică ar trebui efectuată pentru copiii cu risc crescut. De regulă, testarea genetică nu este oferită nimănui sub vârsta de 18 ani.

Este important să se înțeleagă diferitele categorii de rezultate care sunt asociate cu testarea genetică pentru mutațiile genei TP53. Un rezultat pozitiv indică prezența unei mutații genetice, care este cunoscută ca fiind asociată cu un risc crescut de dezvoltare a tipurilor de cancer asociate sindromului. Odată ce o astfel de mutație a fost detectată la o persoană, este posibilă verificarea rudelor acestei persoane, cum ar fi copiii, pentru prezența sau absența acestei mutații particulare. Persoanele care au o mutație în gena TP53 au o șansă de 50% să transmită această mutație copiilor lor. Chiar daca pacientul are o mutatie in gena TP53, acest lucru nu inseamna ca el sau ea va primi cu siguranta unul dintre tipurile de cancer asociate cu sindromul. Cu toate acestea, riscul pentru cei care au mutația este mult mai mare decât cel al populației generale. Probabilitatea ca o persoană să dezvolte cancer dacă are o mutație de sensibilitate la cancer, cum ar fi TP53, se numește penetrare.

Neoplasmul cu caracter incert sau necunoscut, nespecificat

Rubrica ICD-10: D48.9

Conținutul

Definiție și informații generale [edit]

Este un sindrom rar de predispoziție la dezvoltarea tumorilor maligne de diferite localizări. Aceasta se caracterizează prin multiple cancere primare cu debut precoce, cum ar fi cancerele mamare și ale țesuturilor moi, sarcoamele osoase, tumorile cerebrale și carcinomul suprarenalian.

Moștenirea dominantă autosomală. Prevalența estimată a TP53 care declanșează mutații patologice la nivelul fătului este estimată a fi între 1 / 10,000-1 / 25,000 în Marea Britanie și 1 / 20,000 în Statele Unite.

Etiologie și patogeneză [modifică]

Sindromul Li-Fraumeni este cauzat de mutații ale genei supresoare tumorale TP53 (17p13.1) în aproximativ 80% din familiile cu imaginea clasică a sindromului. Această genă codifică o proteină tumorală celulară-antigen p53, care este implicată în multe procese celulare, cum ar fi repararea ADN, oprirea creșterii și apoptoza. Până în prezent, nu a fost detectată nicio altă genă care cauzează această patologie. Există totuși un mare interes în căutarea modificatorilor genetici ai sindromului clinic. Persoanele care au mutații TP53, fie telomere scurte, fie un polimorfism specific al nucleotidelor genei MDM2, par să fie expuse riscului de apariție a cancerului la o vârstă mai mică.

Manifestări clinice [edit]

Riscul de a dezvolta cancer în această patologie este de aproximativ 70% la bărbați și la aproape 100% la femei până la vârsta de 70 de ani. Riscul de cancer la copii este de 12-20%. Principalele variante ale tumorilor maligne includ cancer de sân la începutul tratamentului, adrenocarcinom cortic, țesut moale și sarcom osos (inclusiv rabdomiosarcom și osteosarcom) și tumori cerebrale (carcinomul plexului coroid, astrocitom, meduloblastomul și glioblastomul). Alte tipuri de cancer observate în mod obișnuit includ leucemie și tumori ale tractului gastro-intestinal (stomac, colon), precum și cancer ovarian și pulmonar (cancer bronhoalveolar). Riscul dezvoltării ulterioare a tumorilor secundare la pacienții cu această patologie este cu 50% mai mare decât în ​​populație.

Neoplasm de natură incertă sau necunoscută, nespecificat: Diagnostic [editați]

Criterii clinice pentru sindromul clasic Li-Fraumeni: (1) sarcomul la un pacient cu vârsta sub 45 de ani; (2) cea mai apropiată relație cu orice cancer cu istoric sub vârsta de 45 de ani și (3) prezența unei rude de gradul 1 și 2 o relație cu orice cancer în istorie sub vârsta de 45 de ani sau sarcom la orice vârstă.

Criteriile Chompret pentru testarea TP53 sunt, de asemenea, utilizate pe scară largă: (1) un individ cu o tumoare care aparține spectrului de tumori de sindrom Li-Fraumeni sub vârsta de 46 de ani și cel puțin o rudă de gradul 1 sau 2 de rudenie cu tumora sindromului Li Fraumeni sub vârsta de 56 de ani sau cu mai multe tumori; sau (2) un pacient cu tumori multiple (cu excepția mai multor tumori mamare), dintre care 2 se referă la spectrul de tumori ale sindromului Li-Fraumeni, iar primul dintre acestea a avut loc înainte de vârsta de 46 de ani; sau (3) un pacient cu adrenocarcinom cortic sau carcinom de plex vascular, indiferent de istoricul familiei.

Cei care îndeplinesc criteriile Chompret pentru sindromul Li-Fraumeni trebuie să fie testați pentru mutația TP53.

Diagnosticul prenatal este posibil în familii cu un istoric cunoscut al mutațiilor cauzatoare de boală.

Diagnostic diferențial [editați]

Diagnosticul diferențial include cancerul de sân ereditar și ovarian, sindromul de deficiență de reparare a nepotrivirii constituționale.

Neoplasm de natură incertă sau necunoscută, nespecificat: Tratament [modifică]

Pacienții cu cancer mamar sunt mai predispuși la mastectomie decât la lumpectomie. Terapia pentru alte tipuri de cancer urmează, de obicei, protocoale standard de tratament, cu excepția necesității de a minimiza utilizarea radioterapiei. Mametectomia preventivă poate fi oferită femeilor cu o mutație TP53 cunoscută. Recomandările pentru purtătorii de mutații TP53 includ efectuarea de examinări medicale anuale, screening anual de mamă, de la vârsta de 20-25 ani, folosind RMN și mamografie. Examinarea cancerului colorectal se efectuează, de asemenea, de la vârsta de 25 de ani.

Prognosticul depinde de tipul și severitatea neoplasmului.

Prevenire [editați]

Se recomandă să se informeze pacienții și membrii familiilor acestora cu privire la riscurile de apariție a cancerului, de screening și de testare genetică. Aproximativ 7-20% din mutațiile TP53 sunt estimate ca mutații de novo.

Altele [edita]

Sindromul Lynch, denumit adesea cancer colorectal ereditar non-frivol, este o boală ereditară care crește riscul de a dezvolta multe tipuri de cancer, în special cancerul de colon și rectal, denumite în mod colectiv cancer colorectal. Persoanele cu sindrom Lynch au, de asemenea, un risc crescut de apariție a cancerului de stomac, intestin subțire, ficat, canale ale vezicii biliare, tractului urinar superior, creierului și pielii. În plus, femeile cu sindrom Lynch au un risc ridicat de a dezvolta cancer ovarian și endometrial.

Aproximativ 3 la 5 procente din cazurile de cancer colorectal sunt cauzate de sindromul Lynch.

Sindromul Lynch este autosomal moștenit dominant.

Mutațiile în genele MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 sau EPCAM cresc riscul dezvoltării sindromului Lynch. Genele MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 sunt implicate în eliminarea erorilor de replicare a ADN-ului. Mutațiile din gena EPCAM conduc, de asemenea, la întreruperea reparării ADN-ului, deși gena însăși nu este implicată în acest proces. Gena EPCAM este localizată lângă gena MSH2 de pe cromozomul 2, anumite mutații ale genei EPCAM determină inactivarea genei MSH2, întreruperea procesului de reparare.